Открытая медицинская библиотека. Аномалии аутосом Аномалии аутосом

Эта патология довольно часто встречается у новорожденных. К настоящему времени описано много хромосомных нарушений у человека. Это синдром Патау (синдром трисомии по хромосоме 13), синдром Дауна (синдром трисомии по хромосоме 21), синдром Эдвардса (синдром трисомии по хромосоме 18), синдром трисомии по хромосоме 22. При этих синдромах в клетках организма находится не 46 хромосом, как положено, а 47, то есть имеется одна лишняя хромосома: 13 при синдроме Патау, 21 - при синдроме Дауна и т. д. (рис. 5). Для многих из этих синдромов описаны мозаичные формы, то есть в организме в одних клетках содержится 47 хромосом, в других - 46 (рис. 6). При синдроме трисомии по хромосоме 8 мозаичные формы преобладают над полными трисомиями. Этим можно объяснить многообразие фенотипических проявлений трисомии по хромосоме 8. Наряду с больными, имеющими по 15-20 врожденных пороков в различных органах, встречаются лица лишь с умеренными поражениями скелетно-мышечной системы.

В последнее время в литературе появляются сообщения о том, что причиной рождения детей с синдромом Дауна может быть мозаицизм хромосом одного или обоих родителей.

Что происходит при образовании и формировании нового организма? У ребенка должно быть столько же хромосом, сколько у родителей (46). В половых клетках человека, образующихся в результате мейоза, содержится 23 хромосомы. У женщин при формировании половой клетки в нее попадает хромосомы (22 + Х), так как во всех яйцеклетках (в норме) содержится только одна Х-хромосома. При формировании мужских половых клеток - сперматозоидов - в одни, помимо аутосом, попадает Х-хромосома (22+ Х), а в другие Y-хромосома (22+Y). Оплодотворение любой яйцеклетки, всегда имеющей 22 + X, сперматозоидом с 22 + Х обусловливает развитие женского организма, а оплодотворение сперматозоидом с 22+Y развитие мужского организма (рис. 7). Но если половые клетки родителей содержат по 23 хромосомы, то почему иногда рождаются дети с 47 хромосомами? Формирование половых клеток - очень ответственный период в жизнедеятельности организма. Этот процесс, казалось бы, хорошо защищен от влияния различных факторов.

Однако, как показывает практика, обнаруживается зависимость появления новорожденных с синдромом Дауна (дети с 47 хромосомами), от возраста женщины.

Полученные данные наглядно свидетельствуют, что чем старше мать, тем вероятность рождения ею ребенка с синдромом Дауна резко повышается (табл. 2).

Уместно отметить, что возраст матери не безразличен и для состояния нервной системы новорожденных, так как его увеличение повышает частоту врожденных аномалий. Если принять частоту аномалий детей, которые родились у самых молодых матерей, за единицу (группа рожениц в возрасте 16-20 лет), то при возрасте рожениц 31-35 лет частота аномалий нервной системы у детей увеличивается в 4,3 раза, а группу женщин в возрасте 41-45 лет повысит количество аномалий нервной системы у детей уже в 10 раз.

В последние 15 лет установлено, что первая фаза мейоза происходит у девочки в эмбриональном периоде (на 4-6-м месяце развития плода), а второе деление и созревание яйцеклетки -в период полового созревания, что соответствует примерно 11-12 годам. Далее попеременно то в правом яичнике, то в левом созревает одна клетка в каждые 28-30 дней. Таким образом, одна клетка будет "ждать" 11-12 лет, пока наступит второе деление, а другая - 25 или 40 лет.

На 100 женщин в среднем встречается одна, у которой созревают одновременно две яйцеклетки, оплодотворение которых приводит в дальнейшем к рождению двойни. А недавно стал известен случай, когда женщина родила шестерых близнецов. Это означает, что в данном случае одновременно созрело шесть клеток.

Разнояйцевые близнецы могут быть однополыми или разнополыми, но рожденными вместе. Однояйцевые близнецы бывают только однополые (либо мальчики, либо девочки) и формируются из одной оплодотворенной клетки (зигота), которая еще раз делится.

Частота рождения близнецов различна и зависит от разных причин, не все из которых еще выяснены. На частоту рождения близнецов влияет возраст матери и число предшествовавших родов. С увеличением возраста матери и порядкового номера родов увеличивается частота рождения близнецов. Описаны такие семьи, в которых женщины в ряде поколений имели близнецов, то есть обладали наследственным предрасположением к многоплодию. Рождение близнецов одного пола еще не является доказательством их однояйцевости. Однояйцевые близнецы очень часто сильно похожи друг на друга, но бывают случаи, когда они не очень похожи, так как у одного из них были менее благоприятные условия внутриутробного развития.

А так ли это важно, родились разно- или однояйцевые близнецы? Да, это важно. К примеру, заболел один из пары однояйцевых близнецов. Врач пристально должен наблюдать за другим и быть готовым начать лечение второго, еще здорового, близнеца. Почему? Изучение развития и заболеваемости близнецов оказало большое влияние на развитие генетики и медицины, на понимание роли наследственности и среды в возникновении многих болезней человека. Если какой-то признак имеет сходство у однояйцевых близнецов, то это есть свидетельство его зависимости от наследственности. Изучение заболеваемости однояйцевых и разнояйцевых близнецов показало, что для появления таких заболеваний, как корь, коклюш, ветряная оспа и др., необходимо только инфекционное начало, а "предрасположение" организма имеет малое значение. А вот для появления таких болезней, как дифтерия, свинка, воспаление легких, полиомиелит и туберкулез, играют роль наследственные свойства организма.

Количество созревающих ежемесячно яйцеклеток находится под гормональным контролем и также зависит от возраста женщины.

Совершенно естественно, что клетки, из которых формируются яйцеклетки, со временем стареют, то есть "портятся", и как бы природа их ни защищала, они все равно с определенной вероятностью повреждаются. Второе деление мейоза может произойти с ошибками, например, с нерасхождением хромосом - будут возникать яйцеклетки с 24 хромосомами или вообще с неправильным распределением хромосом по двум дочерним клеткам, вследствие чего в яйцеклетку может попасть больше хромосом, чем строго необходимо. Оплодотворение таких клеток приведет к появлению ребенка с хромосомными аномалиями, в том числе и с синдромом Дауна.

Что влияет на повреждение половых клеток? Ученые выдвинули ряд возможных предположений для объяснения причин, вызывающих появление хромосомных аномалий.

Первая - касается изменения pH (кислотности среды), наступающего в организме в результате старения или болезней, особенно воспалительных заболеваний половых органов женщин, что может способствовать не расхождению хромосом в мейозе.

Вторая - связана с явлением эндокринопатии (изменение гормонального статуса), которое аналогичным образом может привести к появлению детей с мозаицизмом хромосом и с синдромом Дауна. Напомним, что эндокринные сдвиги увеличиваются с возрастом женщины.

Третья - относится к применению различных лекарств или химических веществ, содержащихся в воде, продуктах питания, которые также могут способствовать возникновению хромосомных аномалий. Недавно в литературе появились данные о связи между концентрациями фтора в воде в центральных областях США и повышенной частотой рождения детей с синдромом Дауна. При содержании 0,1-0,2% фтора частота рождения детей с этим синдромом равнялась 0,39 на 1000 новорожденных детей, а при концентрации 1,0-2,6% она возрастала до 0,58 на 1000 новорожденных.

Итак, мы выяснили, что у женщин формируется в среднем одна половая клетка в месяц, а это значит, что совершенно отсутствует возможность выбора. У мужчин, так же как и у женщин, с возрастом количество половых клеток с неправильным набором хромосом увеличивается, что казалось бы, должно приводить к еще большему появлению частоты новорожденных с хромосомными аномалиями и, в частности, с синдромом Дауна. Но природа распорядилась по-своему. Она "позволила" мужчине образовывать не одну клетку в месяц, а много миллионов, что приводит к возможности отбора, как бы конкуренции, поэтому и считалось, что нет "вины" мужчин в появлении детей с синдромом Дауна из-за того, что происходит отбор нормальных сперматозоидов. Однако данные последних лет показывают, что и мужчины могут быть повинны в появлении ребенка с синдромом Дауна. В организме мужчин могут образовываться сперматозоиды (гаметы) с двумя хромосомами 21, что при слиянии с женской яйцеклеткой даст развитие ребенку с тремя хромосомами 21, то есть с синдромом Дауна.

Интересен опыт анализа частоты рождения больных детей с синдромом Дауна в Дании, где Министерством здравоохранения был организован учет рождения больных детей с этим синдромом. По данным статистики в 1950 году на 79 558 новорожденных было зафиксировано 116 детей с синдромом Дауна (частота 1:685), а в 1970 году, спустя 20 лет, на 70 802 новорожденных - 71 больной ребенок (1:994). Средний возраст рожениц снизился при этом на 5 лет.

Следовательно, можно думать о том, что чем моложе мать, тем меньше вероятность рождения у нее ребенка с болезнью Дауна, равно как и с некоторыми другими хромосомными болезнями. Этот вывод подтвержден сегодня многочисленными статистическими исследованиями во многих странах мира.

Синдромы этой группы характеризуются множественными врожденными пороками развития, глубокой задержкой психиче­ского и физического развития, сниженной жизнеспособностью. Их классифицируют в соответствии с порядковым номером хро­мосом, гены которых присутствуют в избытке или в недостатке.

Синдром трисомии 21-й хромосомы (синдром Дауна). Симп- томокомплекс, обусловленный избытком генов, локализованных в 21-й хромосоме, описан в 1866 г. Ь. Оо\уп. Этиологическую значимость хромосомной аномалии при этом синдроме подтвер­дили I. Ье,)еипе и др. в 1959 г. В 98% случаев синдром обуслов­лен регулярной трисомией 21-й хромосомы, в 2% -избыточный

хромосомный материал транслоцирован на одну из аутосом (ча­ще из группы Б и О). Может быть также мозаицизм.

Частота болезни Дауна среди новорожденных, по данным различных исследователей, колеблется в пределах 1: 290 - 1: 1935. По мнению I. ОзЬег, среди новорожденных она состав­ляет 1: 765, а в популяции - 1: 4000. Частота транслокацион­ных случаев болезни Дауна в популяции достигает 1: 37 ООО- 48 ООО. С увеличением возраста матери возрастает частота слу­чаев рождения детей с болезнью Дауна. Среди женщин старше 45 лет она составляет 1: 20 - 1: 45 новорожденных, в то время как среди матерей моложе 20 лет - 1: 700 новорожденных. Транслокационный синдром чаще встречается у детей, рожден­ных от молодых матерей.

Патологоанатомические изменения характеризуются недо­развитием мозга и внутренних органов: аномальное строение

головного (микрогирия, пахигирия) и спинного мозга, атрофия мозжечка, задержка процессов миелинизации, нарушения диф­ференциации различных отделов центральной нервной системы, гетеротопии, врожденные пороки сердца (дефект межжелудоч- ковой или межпредсердной перегородки) и крупных сосудов, по­роки развития кишечника, почек, диафрагмальные и пахово­мошоночные грыжи.

Заболевание проявляется с рождения, и диагноз в большин­стве случаев ставится уже в родильном доме. Внешний вид но­ворожденного характерен: череп округлой формы, затылок плос­кий, косой разрез глаз, эпикант, широкая переносица, пятна Брушфильда на радужной оболочке, яркий румянец на щеках, маленькие прижатые к черепу уши; нос маленький, приплюс­нутый; недоразвитие верхней челюсти, готическое нёбо, рот по­луоткрыт, углы его опущены, язык толстый и покрыт попереч­ными бороздами, гипертрофия сосочков языка (рис. 55). Пальцы кистей и стоп укорочены, V палец часто искривлен, синдакти­лия, сандалевидная щель между I и II пальцами на ногах. В 50% случаев выявляются гипоплазия половых органов, эндо­кринные нарушения.

Неврологический статус: выражена общая мышечная гипото­ния, в результате чего увеличен объем пассивных движений. Но­ворожденные вялы, адинамичны, крик слабый, болезненпый, не­редко нарушены сосание и глотание; безусловные рефлексы угнетены. Аномалия развития голосовых связок является при­чиной стридорозного дыхания. При наличии порока сердца могут иметь место повторные приступы асфиксии.

Благодаря характерным внешним признакам диагноз болез­ни Дауна поставить не трудно, за исключением случаев, когда основные симптомы нечетко выражены.

Характерны дерматоглифические изменения: поперечная ла­донная борозда, повышена частота петель на IV и V пальцах, ульнарных петель на I-III пальцах, дуг -■ на IV пальцах,
завитков - на V пальцах, час­тота этих узоров на других пальцах снижена; высокий три- радиус, частота истинпых узо­ров в III межпальцевом проме­жутке на левой руке повышена, на правой - снижена.

Даже при отсутствии сомне­ния в диагнозе следует прово­дить исследования кариотипа с целью выявления транслока­ционных вариантов, обнаруже­ние которых является показа­нием для исследования карио­типа родителей. Если один из родителей является носителем сбалансированной транслока­ции, то последующее деторо­ждение без аптенатального кон­троля кариотипа плода не по­казано.

При стертых формах болезни Дауна иногда выявляется мо- заицизм, когда одна часть сома­тических клеток содержит 46 хромосом, а другая - 47. Для обнаружения мозаицизма ино­гда необходимо провести иссле­дование кариотипа не только в лимфоцитах периферической крови, но и в фибробластах кожи.

Лечение в период новорож­денности сводится к стимули­рующей и общеукрепляющей терапии, профилактике интер- курентных заболеваний, рациональному вскармливанию, ле­чебной гимнастике. В настоящее время с определенным успехом применяют препараты глютаминовой кислоты, церебролизин, ти­реоидин, префизон, аминолои, тиамин, пиридоксин, цианокобала- мин, кальция пангамат, АТФ, ниамид. Наряду с медикаментозны­ми препаратами большое значение при болезни Дауна придается медико-педагогическим мероприятиям и воспитанию двигатель­ных навыков.

Синдром трисомии 18-й хромосомы (синдром Эдвардса). Симп- томокомплекс, обусловленный избытком генов, локализованных в 18-й хромосоме, описан ]. Ей^агйв с соавторами в 1960 г. Частота синдрома составляет 1: 3000 - 1: 4500 живорождений.

Более 70% всех детей с трисомией Е - девочки. Это, вероятно, связано с лучшей их выживаемостью. Девочки живут в среднем 282 дня после рождения, в то время как мальчики только

Синдром Эдвардса чаще всего обусловлен регулярной трисо­мией 18-й хромосомы (47,18+), однако встречаются и трансло­кационные варианты (рис. 56).

Беременность нередко протекает с токсикозом, многоводием. Дети рождаются в асфиксии, несмотря на нормальное течение родового акта. Плацента уменьшена в размерах, с атрофичными дольками и единственной пупочной артерией.

Клиническая картина характеризуется большим полиморфиз­мом симптомов, хотя ни один из них по существу не является специфичным для трисомии Е. Каждая из аномалий может встре­чаться и при других хромосомных аберрациях, однако их соче­тание придает больному довольно характерный внешний вид, что позволяет диагностировать трисомию Е уже в периоде новорожденности еще до цитологического обследования (Л. О. Бадалян и др., 1972).

Дети рождаются очень слабыми, с низкой массой, плохо сосут, не прибавляют в массе. Череп деформирован, долихоцефаличе- ской формы, небольших размеров, затылок выступающий, пря­мая линия скошенного лба и носа, гипертелоризм, эпикант, ми- крофтальмия. Уши низко посажены, асимметричны, недоразви­тие завитка и противозавитка ушной раковины, микрогнатия, гипоплазия нижней челюсти, готическое нёбо, крыловидные складки на коже шеи. Типичными являются флексорные кон­трактуры II и V пальцев кисти: средний и безымянный пальцы согнуты и приведены к ладони, мизинец и указательный накла­дываются на них сверху. Грудина укорочена, таз узкий, валь- гусные стопы, гипоплазия отдельных групп мышц, врожденные вывихи тазобедренных суставов, крипторхизм. Мышечный тонус снижен, безусловные рефлексы угнетены, быстро истощаются. После периода новорожденности прогредиентность в физическом и психическом развитии больных отсутствует.

Прогноз для жизни неблагоприятный, 70% детей погибают в первый месяц жизни.

При патоморфологическом исследовании обнаруживают де­фект межжелудочковой перегородки, открытый артериальный проток, диафрагмальную грыжу, меккелев дивертикул, стеноз привратника, гидронефроз, дольчатую почку, агенезию почек. В головном мозге находят микрогирию, олигогирию, недоразви­тие мозолистого тела, атрофию нервных клеток мозжечка и крас­ного ядра.

Характерны дерматоглифические изменения: поперечная

складка на ладони, увеличение числа дуг на пальцах, отсутствие пальцевых трирадиусов с, Ь и с1, слабо выраженный узор на ми­зинце, продольная складка стопы.

Окончательный диагноз уста­навливается после цитологиче­ского исследования, когда выяв­ляется наличие целой дополни­тельной 18-й хромосомы или ее фрагмента на одной из аутосом.

Специфического лечения пет. Проводимая общеукрепляющая и стимулирующая терапия ма­лоэффективна.

Синдром трисомии 1)\ (син­дром Патау). Симптомоком- плекс, обусловленный избытком генов, локализованных в 13-й хромосоме, описан Т. Ваг1оНш в 1875 г. В 1960 г. К. Ра^аи установил его этиологическую связь с хромосомной аберраци­ей. Синдром встречается с час­тотой 1: 3000 - 4000 новорож­денных. Среди больных преобла­дают девочки.

с и и н и и > * “

/ ,М« С *" **

Рис. 56. Ребенок с синдромом Эд­вардса:

а - общий вид, б - сгибательная конт­рактура пальцев, в - кариотип

Патоморфологически определяются множественные пороки развития нервной системы и внутренних органов. Мозг неболь­ших размеров, микрогирия, атрофия мозжечка, может отсутство­вать III желудочек, у 50% детей нет обонятельных луковиц и обонятельного тракта, гетеротопия пирамидных клеток; декстра- позиция сердца, дефект межжелудочковой перегородки, откры­тый артериальный проток; поликистоз почек, гидронефроз; сте­ноз общего желчного протока, меккелев дивертикул и другие аномалии желудочно-кишечного тракта, двурогая матка.

Дети рождаются недоношенными, с низкой массой и множе­ственными аномалиями (рис. 57). Характерны: микроцефалия, анофтальмия или микрофтальмия, катаракты, врожденная глу­хота, незаращение мягкого и твердого нёба, колобома радужной оболочки, деформированные низко расположенные уши, флек- сорная деформация пальцев кисти, пупочные и пахово-мошоноч­ные грыжи, крипторхизм, синдактилия, полидактилия, деформа­ция стоп, аплазия корня носа, отсутствие XII ребра, гемангио- мы кожи и др. Длительно сохраняются фетальный и Со\уегз-2 гемоглобин, снижена концентрация НЬ Аг, отмечается незре­лость лейкоцитов. Безусловные рефлексы угнетены. Дети вяло сосут, плохо глотают. Трудности вскармливания усугубляются расщеплением твердого и мягкого нёба. Мышечный тонус сни­жен. Новорожденный ребенок распластан на поверхности - «поза лягушки». Иногда наблюдаются судороги различного ха­рактера (судорога взора, кивки, миоклонические подергивания, тонические судороги). Психомоторное развитие отсутствует. Ре­бенок не реагирует на исследователя, игрушку, звук.

При дерматоглифическом исследовании выявляются харак­терные изменения в виде поперечной складки на ладони, ди­стального осевого трирадиуса, а также дуги у основания боль­шого пальца стопы.

Дети погибают в первые месяцы жизни от сердечно-легоч­ной недостаточности или в судорожном статусе.

При цитогенетическом исследовании в большинстве случаев выявляется регулярная трисомия 13-й хромосомы. В то же вре­мя встречаются добавочные транслоцированные фрагменты, а также центрические свободные фрагменты 13-й хромосомы.

Синдром следует дифференцировать от врожденных пороков развития нехромосомной этиологии.

Лечение симптоматическое.

Синдром трисомии ^2. Симптомокомплекс обусловлен избыт­ком генов, локализованных в 14-й хромосоме. До недавнего времени описывался как вариант синдрома Патау, и лишь с введением в цитогенетику более точных методов идентификации хромосом было установлено их этиологическое различие. Часто­та синдрома в популяции не определена.

Клинически проявляется краниоцефальной дисплазией, де­формацией ушей, высоким узким входом в таз, присутствием рудиментарного XIII ребра, глубокой задержкой психо-моторного развития.

Цитогенетически может быть выявлена либо добавочная 14-я хромосома, либо ее добавочный фрагмент, транслоцированный на одну из аутосом.

Дифференцировать следует от других хромосомных синдро­мов и пороков развития нехромосомной этиологии. Лечение симп­томатическое.

Синдром Лежена (синдром «крик кошки»). Врожденный ком­плекс пороков развития, обусловленный нехваткой генов, лока­лизованных в коротком плече 5-й хромосомы, описан в 1963 г.

I. Ье^еипе и др. Частота синдрома среди новорожденных не уста­новлена, одинаково часто поражаются мальчики и девочки.

В большинстве случаев нехватка (5р-) возникает вследствие простой делеции хромосомы в гаметах одного из родителей. Ре­же она обусловлена сбалансированной транслокацией с участием короткого плеча 5-й хромосомы, носителем которого является отец или мать.

Размеры недостающего участка хромосомы в клетках больно­го могут быть различны, с чем, по-видимому, связана некоторая вариабельность клинических’ проявлений синдрома. Обычно дети рождаются с низкой массой (до 2500 г) даже при доношенной беременности. Наиболее постоянным симптомом, от которого синдром получил свое название, является специфический тембр голоса, напоминающий кошачье мяуканье. Симптом обусловлен особенностями строения гортани, определяемыми ларингоскопи- чески - маленьким вялым надгортанником, имеющим тенден­цию опускаться над голосовой щелью, при этом сами голосовые связки не изменены.

Описанная особенность строения гортани проявляется рентгенологически уменьшением воздушного про­странства над голосовыми связками. С возрастом особенность крика исчезает, но часто остается стридор и склонность к инфек­ционным заболеваниям верхних дыхательных путей, а также такие симптомы, как круглое луноподобное лицо, косой разрез глаз с опущенными наружными углами, эпикант, гипертелоризм, несколько уплощенный нос, низко расположенные ушные рако­вины, впереди которых имеются небольшие (размером 1:3 мм) круглые фиброзные узелки. Мозговой череп относительно малых размеров (микроцефалия), долихоцефальной формы, с высту­пающими лобными буграми. Обычно внешние особенности допол­няются маленькой ретрагированной нижней челюстью и корот­кой шеей с избыточной кожей, формирующей крыловидные складки. В некоторых случаях может быть расщепление губы и (или) твердого нёба либо высокое готическое нёбо и расщепле­ние мягкого нёба. Офтальмологические нарушения проявляются в виде альтернирующего или постоянного косоглазия, астигма­тизма. Среди аномалий развития внутренних органов наиболее часты пороки развития сердца и сосудов, почек. У мальчиков часто бывает гипоспадия. Общая мышечная гипотония, харак­терная для новорожденных с синдромом Лежена, обычно сохра­няется в течение года и более. Больные отстают в психомотор­ном и физическом развитии.

Биохимические нарушения при синдроме Лежена неспеци­фичны: длительное сохранение фетального гемоглобина, некото­рое снижение содержания альбумина в сыворотке крови, умерен­ная аминоацидемия и аминоацидурия.

Дерматоглифически в большинстве случаев определяется по­перечная борозда на обеих ладонях, дистальный трирадиус от­сутствует или его ось находится в положении I.

Средняя продолжительность жизни больных снижена. Боль­ные погибают вследствие сердечной или почечной недостаточ­ности, либо от различных интеркурентных инфекционных забо­леваний.

* При цитогенетическом исследовании обычно выявляется де- леция короткого плеча 5-й хромосомы (рис. 58). Иногда 5-я хро­мосома при рутинном исследовании может казаться интактной или ее короткие плечи могут быть даже увеличенными. С по­мощью методов дифференциальной окраски хромосом в этих случаях обычно удается установить, что в действительности часть короткого плеча 5-й хромосомы представлена фрагментом другой хромосомы, локализованным в необычном месте в резуль­тате транслокации. Может быть кольцевая хромосома 5.

Заболевание следует дифференцировать от других врожден­ных аномалий развития хромосомной и нехромосомной этио­логии. Нозологический диагноз подтверждается кариологическим исследованием с применением одного из методов идентификации хромосом группы В (авторадиографии, флюоресцирующих кра­сителей или специфической обработки для получения «бэн- Динга»).

II)1 к н »*

Ь II Ц Л II И 1!

Рис. 58. Ребенок с синдромом Лежена и его кариотип

Профилактика рождения детей с синдромом Лежена основы­вается на определении кариотипа родителей, у которых был больной ребенок. Наличие сбалансированной транслокации у од­ного из них или мозаицизма по делеции является абсолютным показанием для антенатального определения кариотипа плода при последующих беременностях путем амниоцентеза и иссле­дования амниотических клеток. Исследование кариотипа плода целесообразно также при отсутствии хромосомных нарушений в лимфоцитах и фибробластах кожи родителей, т. к. возможно клональное распространение хромосомной аберрации в гаметах. Сбалансированная транслокация у одного из родителей требует также исследования кариотипа у его кровных родственников с целью выявления круга лиц, несущих транслокацию.

Синдром Вольфа - Хиршорна. Симптомокомплекс, обуслов­ленный нехваткой дозы генов, локализованных в коротком плече 4-й хромосомы, описан в 1965 г. независимо О. Н. \УоШ с со­авторами и К. ШгзсЪогп с соавторами. Частота его в популяции не установлена.

Дети обычно рождаются с малой массой при доношенной беременности, отстают в физическом и психическом развитии. Без­условные рефлексы угнетены. Мышечный тонус снижен. Комп­лекс аномалий включает микроцефалию, гипертелоризм, малень­кие низко расположенные уши, широкий уплощенный нос, рас­
щепление губы и аномалии нёба. Менее постоянно могут быть: асимметрия черепа, сглаженное переносье, дефекты мозгового черепа по средней линии, гемангиомы на бровях, косоглазие, эк­зофтальм, эпикант, птоз, антимонголоидный разрез глаз, дефек­ты радужной оболочки, микрогнатия, крипторхизм, гипоспадия, паховые грыжи, клинодактилия, косолапость, избыток кожи на шее, дисплазия тазобедренных суставов, пороки сердца и вну­тренних органов.

На дерматоглифах выявляют поперечную складку на ладони, дистальный осевой трирадиус, преобладание простых дуг на пальцах, сглаженность дермальных гребешков.

При цитогенетической верификации синдрома выявляется либо простая делеция короткого плеча 4-й хромосомы (4 р-), либо делеция, замаскированная транслоцированным фрагментом (см. синдром Эдвардса), либо кольцевая хромосома 4.

Дифференцировать синдром следует от других хромосомных синдромом и врожденных пороков развития нехромосомной этио­логии. Лечение симптоматическое.

Синдром делеции длинного плеча хромосомы Б. Симптомоком- плекс, обусловленный нехваткой генов, локализованных в длин­ном плече О-хромосомы, описан в 1969 г. К. А11с1егас11се и др. Его частота в популяции не установлена.

Клинически проявляется врожденной гипотрофией, задерж­кой психического и физического развития, микроцефалией, три- гоноцефалией, микрогнатией, большими деформированными уша­ми, гипертелоризмом, выбухающим переносьем, микрофтальмией и птозом. Реже описывают асимметрию лица, выступающие впе­ред зубы и крыловидные складки на шее, различные дефекты строения глаз и расщепление нёба, аплазию и гипоплазию боль­ших пальцев рук, пороки сердца, неперфорированное анальное отверстие. В ряде случаев у «этих больных развивается ретино- бластома.

При цитогенетическом исследовании обычно находят укоро­чение длинного плеча одной из Б-хромосом (1^^) или кольцевую Б-хромосому. Следует отметить, что вариабельность клинических проявлений этого синдрома частично связана с тем, что в одних случаях имеет место нехватка генов 13-й хромосомы, в других - 14-й. Принято считать, что, например, ретинобластома развива­ется только у больных с делецией хромосомы 14-й.

Синдром следует дифференцировать от врожденных пороков развития нехромосомной этиологии и других хромосомных син­дромов.

Синдром делеции короткого плеча 18-й хромосомы. Симпто- мокомплекс, обусловленный нехваткой генов, локализованных в коротком плече 18-й хромосомы. Описан в 1963 г. I. Ве СгоисЬу И др. Синдром включает задержку психического развития, гипотрофию, низкорослость, эпикант, птоз, оттопыренные уши, седловидный нос, «карпий рот», кариес зубов. Менее постоянно описывают шейные крыловидные складки и расщелину лица, мышечную гипотонию, алопецию, малые аномалии пальцев рук и ног - синдактилию, микромелию. Нарушено предречевое и ре­чевое развитие. Больные могут жить длительно. Среди больных преобладают женщины. Патологоанатомически определяется аринэнцефалия и отсутствие мозолистого тела.

Диагноз верифицируется исследованием кариотипа, которое обычно выявляет простую или замаскированную делецию.

Дифференцировать синдром следует от других хромосомных синдромов и врожденных пороков развития и олигофрении не­хромосомной этиологии.

Синдром делеции длинного плеча 18-й хромосомы. Симпто- мокомплекс, обусловленный нехваткой генов, локализованных в длинном плече 18-й хромосомы, описан в 1964 г. I. Бе СгоисЬу и др. Частота в популяции не установлена.

Синдром включает задержку психического развития, микро­цефалию, низкорослость, снижение слуха, деформацию ушных раковин и наружных слуховых проходов, микрофтальмию, ги- пертелоризм, колобомы радужной оболочки, нистагм, ретракцию средней части лица, плоское переносье, «карпий рот», высокое или расщепленное нёбо, аномалии стопы и бедер, клинодакти- лию, пороки сердца, почек, половых органов."

На дерматоглифах определяется поперечная складка на ла­донях и высокая частота завитков на пальцах.

Синдром верифицируется кариологическим исследованием, при котором обнаруживают простую или замаскированную фраг­ментом делецию.

Дифференцировать синдром следует от других хромосомных синдромов и врожденных пороков развития нехромосомной этиологии.

Синдром кольцевой 18-й хромосомы. Симптомокомгшекс, обу­словленный частичной нехваткой генов, локализованных в тело­мерных участках 18-й хромосомы, описан в 1964 г. I. Бе Сго­исЬу и др. Частота в популяции не установлена, однако извест­но, что она не зависит от возраста матерей.

В клиническом плане синдром вариабелен, по-видимому, вследствие различия размеров делеции короткого и длинного пле- чей 18-й хромосомы (см. выше).

Дети рождаются с низкой массой, в дальнейшем резко отстают в физическом и психомоторном развитии. Характерна микроцефа­лия, описывают гипертелоризм, уплощенный затылок, эпикант, деформацию ушей и глухоту, косолапость, синдактилию, аномалии бедер.

Синдром верифицируют кариологическим исследованием. Его следует дифференцировать от других хромосомных синдромов и врожденных аномалий развития нехромосомной этиологии.

Синдром «кошачьих глаз» (синдром Шмида-Фраккаро). Симп- томокомплекс обусловлен избытком генов, локализованных, по- видимому, в 22-й хромосоме. Частота его в популяции не уста- новлена.

Синдром получил название вследствие характерных аномалий глаз в виде антимонголоидного разреза, колобомы радужной и сосудистой оболочек. Другие симптомы: задержка физического и психомоторного развития, гипертелоризм, эпикант, микрофтальм, косоглазие, катаракта, преаурикулярные фистулы, низко распо­ложенные уши, пороки развития мочеполовой и сердечно-сосу­дистой системы, атрезия анального отверстия.

При кариологическом исследовании, по крайней мере в части клеток, обнаруживают маленькую добавочную хромосому.

Синдром дифференцируют с другими врожденными пороками развития хромосомной и нехромосомной этиологии.

Синдром делеции хромосом группы О. Симптомокомплекс, обусловленный недостатком генов, локализованных в 21-й хро­мосоме, включает: антимонголоидный разрез глаз, большие от­топыренные уши, большой нос, мышечную гипертонию, высту­пающий затылок, микрофтальм, широкое переносье, расщепление язычка, пилоростеноз, пороки сердца и других органов, тромбо- цитопению. Больные рождаются с низкой массой, выражены гипотрофия и снижение мышечного тонуса, безусловные рефлек­сы угнетены. Дети отстают в психо-физическом развитии, низко­рослы.

Симптомокомплекс, обусловленный недостатком генов, лока­лизованных в 22-й хромосоме, характеризуется отставанием в психическом развитии, эпикантом, двусторонним птозом, син­дактилией пальцев ног.

Оба синдрома следует верифицировать кариологическим ис­следованием и дифференцировать от других врожденных пороков хромосомной и нехромосомной этиологии.

Синдромы дупликации-делеции с частичной трисомией 9-й хромосомы. Группа врожденных пороков развития, возникающих вследствие несбалансированной транслокации между 9-й хромо­сомой и одной из других аутосом, в результате которой часть генов, локализованных в 9-й хромосоме, имеется в избытке и со­ответственно имеется недостаток части генов другой хромосомы, участвующей в транслокации. Симптомокомплекс, определяемый такой хромосомной аномалией, может варьировать в зависимости от того, каких генов недостает. Однако при этом описывают ряд постоянных симптомов как неспецифических, так и детермини­руемых, по-видимому, частичной трисомией 9-й хромосомы: глу­бокую задержку психического развития, дисплазию лица, эно- фтальм, легкий гипертелоризм, шаровидный нос, аномалии про- тивозавитка ушных раковин, гипоплазию III и IV фаланг пальцев.

В случае гетероплоидии особенно тяжелы моносомии. Моносомии по аутосомам заканчиваются летально еще в первые дни эмбрионального развития или приводят к гибели зародыша на более поздних стадиях (спонтанные аборты). Полные трисомии описаны у человека по большому количеству хромосом: 8, 9, 13, 14, 18, 21, X, Y. Наиболее изученными синдромами, в основе которых лежат нарушения в системе аутосом (геномные мутации, хромосомные мутации) являются трисомии 21, 13, 18, транслокационная форма Дауна, синдром «кошачьего крика», в системе половых хромосом трисомии XXY, XXX, XYY и моносомия XO.

болезнь дауна

(трисомия 21; 47,XX(XY)+21 )

Диагностика болезни Дауна уже у новорожденного не вызывает затруднений (рис. 5). При болезни Дауна встречается от 9 до 29 соматических аномалий. Чаще при этом синдроме имеются:

· Брахицефальный череп со сглаженным затылком и уплощенным лицом, эпикант;

· Пятна Брушфильда (светлые пятна на радужке);

· Маленькие недоразвитые ушные раковины;

· Увеличенный «складчатый» язык;

· Широкие кисти с короткими пальцами и укороченными искривленными пятыми пальцами (клинодактилия);

· Поперечная борозда на одной или обеих ладонях («обезьянья складка»);

· Расширенные промежутки между 1 и 2-м пальцами стоп.

Рис.5. Симптомы трисомии 21

Интеллектуальный дефект больных углубляется с возрастом. Известно, что примерно у 60% детей с болезнью Дауна имеются разные формы глазной патологии а у 70% обнаруживают тугоухость.

Большое внимание в последние годы уделяется изучению патогенеза синдрома Дауна. Сегодня предложена объединœенная генетическая гипотеза синдрома Дауна и болезни Альцгеймера. В статусе таких больных выявляется преждевременное старение, преобладание дегенеративных сосудистых нарушений, сахарный диабет, катаракта͵ липофусциноз, амилоидоз, избирательное повреждение холинœергических нейронов в базальных ганглиях, склонность к злокачественным новообразованиям, специфические нарушения слуха и другие признаки, а главное – характерные нарушения интеллекта͵ напоминающие таковые при старческой болезни Альцгеймера.

Использование цитогенетичеcких методов исследования показало, что примерно 80% всœех случаев простой трисомии 21 имеет материнское происхождение и около 20% – отцовское. При этом лишь 20% всœех случаев «материнского» синдрома Дауна обусловлено нерасхождением хромосом 21-ой пары во втором делœении мейоза, а остальные – ошибками первого делœения мейоза.

Болезнь дауна транслокационной формы

Транслокационные формы синдрома Дауна наблюдаются в 3-4% случаев. Число хромосом в данном варианте болезни нормальное – 46, так как дополнительная хромосома 21 транслоцирована на аутосомы 13, 14, 15 и 22 (рис.6)

Цель занятия : Изучить общую клиническую характеристику аутосомных и гоносомных болезней. Определить основные показания к назначению цитогенетического обследования у детей и взрослых. Научиться читать кариотип.

План занятия :

1. Определение термина «Хромосомное заболевание».

2. Нормальный кариотип, его характеристики. Гомологичные хромосомы.

3. Этиология хромосомных болезней: геномные и хромосомные мутации.

4. Общие правила записи хромосомных аномалий и чтения кариотипа.

5. Общая клиническая характеристика аутосомных болезней. Наиболее часто встречающиеся заболевания.

6. Общая клиническая характеристика гоносомных болезней.

7. Хромосомные аномалии у клинически здоровых лиц.

8. Показания к назначению цитогенетического обследования.

Основные термины:

Кариотип – число и совокупность морфологических особенностей полного хромосомного набора человека.

Идиограмма - Схематичное изображение дифференциальной исчерченности хромосомы, позволяющее определить правильность ее структуры.

Гомологичные хромосомы - парные хромосомы, которые содержат один и тот же набор генов, сходны по морфологическому строению, конъюгируют в мейозе и могут обмениваться участками в процессе кроссинговера. В отличие от сестринских хроматид, синтезированных на основе единственной молекулы ДНК, гомологичные хромосомы не идентичны по нуклеотидному составу и могут нести различные аллельные формы одного и того же гена.

Геномные мутации - числовые аномалии отклонения от нормального числа хромосом (46).

Полиплоидия - изменения числа хромосом, кратные гаплоидному набору:

Анеуплоидия – изменения числа хромосом, не кратные гаплоидному набору, как правило, в пределах одной пары гомологов.

Структурные перестройки хромосом (хромосомные мутации) – нарушения структуры хромосом, приводящие или не приводящие к хромосомному дисбалансу.

Мозаицизм – одновременное наличие в организме нескольких клонов, имеющих разный кариотип.

Трисомия - наличие третьей гомологичной хромосомы.

Моносомия - отсутствие одного из гомологов.

Полисомия - увеличение числа хромосом в пределах одной пары гомологов

Аутосомы – все хромосомы организма, за исключением половых.

Гоносомы – половые хромосомы.

Основные классификации:

- Геномные мутации (числовые аномалии)

- Полиплоидии у человека встречаются триплоидия 69 хромосом (3n) - приводят к прерыванию беременности или гибели ребенка вскоре после рождения, тетраплоидия –92 хромосомы (4n) –летальны, приводят к прерыванию беременности на ранних сроках.

- Анеуплоидии

- Моносомии – отсутствие одной из пары гомологичных хромосом. Единственная известная форма 45,Х.

- Трисомии – наличие третьей гомологичной хромосомы. Причина наиболее распространенных хромосомных болезней. Синдром Дауна – трисомия 21, синдром Патау – трисомия 13, синдром Эдвардса – трисомия 18.

- Полисомии (тетрасомия , пентасомия ) – наличие нескольких (четырех, пяти) гомологичных хромосом. У живорожденных описано только для половых хромосом. Например, 48,ХХХХ.

Для обозначения числовых аномалий аутосом при записи кариотипа используют следующий подход – 1) цифра, указывающая общее число хромосом, 2) формула набора половых хромосом. 3) знаки (+) или (-), за которыми следует число утраченных или лишних хромосом. Мальчик с синдромом Дауна 47, XY, +21

- Хромосомные мутации (структурные перестройки)

- Сбалансированны е

- Инверсии (i nv) поворот участка хромосомы на 180 градусов без утраты генетического материала.

- Транслокации (t)– обмен генетическим материалом между хромосомами

- Робертсоновские транслокации(rob) – объединение двух акроцентрических хромосом в единую морфологическую структуру

- Несбалансированные

- Делеции (del)– утрата части генетического материала

- Дупликации (dup) - изменение хромосомы, при котором один из её участков линейно представлен два или более раз.

- Изохромосомы(i) – хромосомы, состоящие из двух коротких или двух длинных плеч с одновременной утратой материала другого плеча.

Сбалансированные перестройки не приводят к возникновению хромосомных заболеваний у носителей, но могут явиться причиной бесплодия, привычного невынашивания беременности или рождения детей с хромосомными болезнями. Несбалансированные перестройки являются причиной хромосомных болезней.

Запись структурной перестройки в кариотипе всегда начинается с одно- или трёхбуквенной аббревиатуры, затем чаще всего перечисляются в скобках вовлечённые хромосомы и точки разрыва. Например: 46,ХХ,ins(7;2)(p13;q22q32). Согласно международной номенклатуре, аббревиатуры структурных перестроек следующие: inv – инверсия, t – реципрокная транслокация, ins – нереципрокная транслокация или инсерция, rob – робертсоновская транслокация, del – делеция, r – кольцевая хромосома, dup – дупликация, i – изохромосома.

Порядок записи структурных аномалий. После числа хромосом и набора половых хромосом название перестройки с использованием стандартных символов, затем в круглых скобках хромосомы, вовлеченные в перестройку. Сначала половые, потом аутосомы. Разделяются (;) В следующих круглых скобках точки разрыва, также разделяются (;).

Классификация хромосомных болезней. Клинически подразделяют аутосомные болезни и нарушения в системе половых хромосом (гоносомные заболевания).

Аутосомные болезни – полные трисомии, мозаичные трисомии. Структурные перестройки, возникшие de novo или как результат сбалансированных родительских перестроек, клинически обозначают частичные трисомии или частичные моносомии .

Гоносомные болезни моносомия, трисомии, полисомии, структурные перестройки.

Основные схемы и рисунки:

Кариограмма нормального хромосомного набора. Слева от каждой хромосомы – ее идиограмма.

Основные описания:

Несмотря на то, что такие хромосомные болезни, как синдром Дауна, синдром Эдвардса, некоторые наиболее часто встречающиеся синдромы частичных трисомий и моносомий имеют характерную клиническую картину, окончательный диагноз ставится только после кариотипирования. Кроме того, многие случаи несбалансированного кариотипа с незначительным хромосомным дисбалансом, не дают четкой картины хромосомного синдрома. Поэтому, прежде всего, необходимо представлять, в каких случаях требуется направление на кариотипирование.

Аутосомное заболевание следует подозревать в случае сочетания трёх ситуаций у пациента:

а) Множественные врождённые пороки развития, т.е. наличие как минимум двух врождённых пороков развития, патогенетически не связанных друг с другом и затрагивающих как минимум две системы органов.

б) Множественные внешние аномалии и микроаномалии развития

в) Задержка психомоторного развития ребёнка или нарушения интеллекта ребенка.

Сочетание этих условий встречается во всех случаях хромосомных болезней, наиболее частыми из которых являются:

Синдром Дауна. Существуют три цитогенетические формы синдрома Дауна: регулярная трисомия (93% всех случаев), транслокационная (5%) и мозаичная (2%) формы. Основными клиническими признаками синдрома Дауна являются умственная отсталость, мышечная гипотония, эпикант и монголоидный разрез глазных щелей, косоглазие, толстые губы, утолщенный язык с бороздами (так называемый “географический или складчатый язык”), плоская спинка носа, узкое небо, деформированные ушные раковины, избыток кожи на шее, поперечная линия ладони (так называемая “обезьянья складка”), клинодактилия мизинцев. Среди аномалий внутренних органов отмечают пороки сердца (дефекты перегородок в сочетании с аномалиями крупных сосудов), желудочно-кишечного тракта, мочевой системы, мозга. Дети с синдромом Дауна страдают глубокой умственной отсталостью в степени имбецильности. В разной степени страдают отдельные виды психической деятельности.

Синдром Патау. Синдром трисомии хромосомы 13. В основном встречается как регулярная трисомия, структурные перестройки, как правило, в виде робертсоновских транслокаций, описаны лишь в небольшом количестве случаев. Дети с синдромом Патау рождаются с пренатальной гипоплазией (масса тела до 2500г). Основными признаками синдрома Патау является расщелина верхней губы и неба, дефекты скальпа. Центральная нервная система поражена во всех случаях синдрома, часты аплазия и гипоплазия червя мозжечка. При данном синдроме характерны следующие проявления: микроцефалия, тригоноцефалия, низкий скошенный лоб, широкий нос с запавшей переносицей, узкие глазные щели, гипертелоризм, микрофтальмия (реже анофтальмия), колобома радужки, полидактилия кистей и стоп, флексорное положение кистей, “стопа качалка”, крипторхизм, гипоспадия, гипоплазия полового члена, удвоение матки и влагалища. Множественные аномалии внутренних органов, сердечно-сосудистой системы (дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородки, пороки крупных сосудов). Дети с синдромом Патау в основном умирают в первые дни и месяцы жизни от тяжелых пороков развития, несовместимых с жизнью. В единичных случаях продолжительности жизни до 2-3х лет наблюдается глубокая идиотия.

Синдром Эдвардса , трисомия хромосомы 18. Дети рождаются с пренатальной гипоплазией (масса тела при рождении не более 2200). Фенотипические проявления при синдроме Эдвардса характерны и многообразны. К ним относятся долихоцефалия, микрофтальмия, низко расположенные деформированные ушные раковины, высокое небо, расщелина неба, микрогения, микростомия, гипертрофия клитора, гипоспадия, крипторхизм, аномалии конечностей (флексорное положение кистей, короткий и широкий большой палец стопы, “стопа-качалка”, кожная синдактилия стоп, косолапость). Из пороков внутренних органов наблюдают аномалии сердца (дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки), пищеварения, мочевой системы, ЦНС (гипоплазия мозжечка и мозолистого тела). Нарушения развития головного мозга наблюдают во всех случаях. В большинстве случаев дети умирают на первом году жизни. Редкие случаи продолжительности жизни до 3-5 лет связаны, как правило, с мозаичными вариантами.

Наиболее частым из синдромов, связанных с делециями аутосомявляется синдром «крика кошки» - моносомия короткого плеча хромосомы 5 (5р-). Кариотип 46,ХХ,del(5p), 46,XY,del(5p). Основные признаки - специфический, напоминающий кошачье мяуканье крик, связанный с изменениями гортани, который, как правило, исчезает к году, микроцефалия, лунообразное лицо, антимонголоидный разрез глаз, эпикант, косоглазие, гипертелоризм, маленькая нижняя челюсть, низко расположенные ушные раковины, клинодактилия, синдактилия.

Другими относительно частыми делеционными синдромами являются синдром Вольфа-Хиршхорна _ del(4p), синдром Орбели - del 13q, синдромы del 18(q) и del 18(p). Из синдромов частичных трисомий наиболее распространенным является синдром Реторе. Все они характеризуются резкой задержкой физического и психомоторного развития, глубокой умственной отсталостью. Во всех случаях наблюдаются микроцефалия различной степени, лицевые дизморфизмы, аномалии носа и глаз, деформированные, низко расположенные ушные раковины. Из внутренних органов чаще поражаются сердце, почки и органы ЖКТ. Могут наблюдаться аномалии конечностей. Прогноз для жизни неблагоприятный, большинство больных погибают в раннем детском возрасте. Сочетание этих аномалий является основанием для того, чтобы предполжить наличие хромосомного дисбаланса,. показанием для направления на консультацию к генетику и дальнейшего цитогенетического обследования.

Гоносомные болезни , в отличие от аутосомных, редко приводят к тяжелым отклонениям в состоянии здоровья и интеллекта носителя таких аномалий

МВПР нет

Множественных внешних аномалий нет

Интеллект нормальный, слегка снижен или изменён качественно

Зачастую страдают наружные и внутренние гениталии, рост и телосложение

Продолжительность жизни в значимой степени не снижена

Для гоносомных заболеваний характерна широкая вариабельность клинических проявлений от наличия классического фенотипа, позволяющего осуществлять «портретную диагностику» и сразу заподозрить аномалии кариотипа, до относительно мягких проявлений, когда направление к генетику проводят лишь после длительного безрезультатного лечения репродуктивных проблем. Однако в большинстве случаев заподозрить гоносомное заболевание можно по следующим признакам: а) девиации роста. б) изменение телосложения, задержка полового развития, аномалии наружных и внутренних гениталий. в) у взрослых признаками хромосомных аномалий могут служить бесплодие, нарушения менструального цикла у женщин, азооспермия у мужчин.

Синдром Клайнфельтера . Вариант, обусловленный дисомией Х хромосомы. Кариотип 47,ХХY. Мужской фенотип. Рост различный. Евнухоидное телосложение, горизонтальный рост волос на лобке, гинекомастия. Наружные половые органы сформированы по мужскому типу, но гипоплазированы, резко уменьшен размер яичек и, именно микроорхидизм считается одним из важных клинических критериев в диагностике синдрома. У больных с кариотипом 47,ХХY абсолютное бесплодие, вызванное гиалинизацией семенных канальцев и азооспермией. Больные с мозаичными формами могут быть фертильны. Для большинства больных характерна мужская психосексуальная ориентация. Половая функция сохранна. Интеллект колеблется от практически не измененного (в большинстве случаев) до олигофрении. Около 25% случаев заболевания диагностируется только у взрослых при обращении к генетику в связи с бесплодием, значительная часть больных остается недиагностированной. Полисомные формы синдрома Клайнфельтера, когда в кариотипе появляются две или три дополнительных Х хромосомы имеют более тяжелое течение и сопровождаются умственной отсталостью.

Синдром Шерешевского-Тернера .. Кариотип 45,Х, либо структурно измененная Х-хромосома. Из структурных нарушений наиболее распространены цитогенетические варианты: 46,Х,i(Х)(q10), 46,Х,del(X), 46,X,r(X), почти в половине случаев наблюдаются мозаичные формы. Женский фенотип. Низкий рост, задержка полового развития. Гипоплазия/аплазия матки и яичников. В большинстве случаев – аменорея и бесплодие. Внешние аномалии.: гипертелоризм сосков и втянутые соски, вальгусная деформация локтевых суставов, крыловидные складки шеи, изменение пальцевой дуги на ладонях и стопах, щитообразная грудная клетка, низкий рост волос на затылке и пр. В 10 – 20% случаев наблюдается коарктация аорты. Внешние аномалии обычно встречаются в случаях полной моносомии Х, при структурных аномалиях они менее выражены, либо отсутствуют совсем. Интеллект нормальный. Продолжительность жизни слегка снижена. При внешних аномалиях диагноз может ставиться уже при рождении, при этом у новорожденных часто наблюдается лимфатический отек кистей и стоп. При отсутствии выраженных внешних аномалий причиной обращения у девочек дошкольниц может служить выраженная задержка роста, в более старшем возрасте – задержка полового развития. Около 10 % случаев диагностируется только у взрослых, как правило, при обследовании по поводу бесплодия.

Синдром XYY . Частота 1:1000. Кариотип 47,XYY. Мужской фенотип. Как правило, фертильны, хотя нередко встречаются среди пациентов с бесплодием. Вследствие отсутствия выраженных клинических проявлений диагностируется редко.

Синдром трисомии Х . Частота 1:1000. Кариотип 47,ХХХ. Женский фенотип. Нормальный рост. Правильное телосложение и черты лица. Различные нарушения менструального цикла, часто вторичная аменорея, преждевременное истощение яичников. Иногда наблюдается незначительное снижение интеллекта. Больные, как правило, фертильны, но в старшем репродуктивном возрасте возможно бесплодие, связанное с ранним угасанием функции яичников. Диагностируется редко.

В случае гетероплоидии особенно тяжелы моносомии. Моносомии по аутосомам заканчиваются летально еще в первые дни эмбрионального развития или приводят к гибели зародыша на более поздних стадиях (спонтанные аборты). Полные трисомии описаны у человека по большому количеству хромосом: 8, 9, 13, 14, 18, 21, X, Y. Наиболее изученными синдромами, в основе которых лежат нарушения в системе аутосом (геномные мутации, хромосомные мутации) являются трисомии 21, 13, 18, транслокационная форма Дауна, синдром «кошачьего крика», в системе половых хромосом трисомии XXY, XXX, XYY и моносомия XO.

болезнь дауна

(трисомия 21; 47,XX(XY)+21 )

Диагностика болезни Дауна уже у новорожденного не вызывает затруднений (рис. 5). При болезни Дауна встречается от 9 до 29 соматических аномалий. Чаще при этом синдроме имеются:

· Брахицефальный череп со сглаженным затылком и уплощенным лицом, эпикант;

· Пятна Брушфильда (светлые пятна на радужке);

· Маленькие недоразвитые ушные раковины;

· Увеличенный «складчатый» язык;

· Широкие кисти с короткими пальцами и укороченными искривленными пятыми пальцами (клинодактилия);

· Поперечная борозда на одной или обеих ладонях («обезьянья складка»);

· Расширенные промежутки между 1 и 2-м пальцами стоп.

Рис.5. Симптомы трисомии 21

Интеллектуальный дефект больных углубляется с возрастом. Известно, что примерно у 60% детей с болезнью Дауна имеются разные формы глазной патологии а у 70% обнаруживают тугоухость.

Большое внимание в последние годы уделяется изучению патогенеза синдрома Дауна. В настоящее время предложена объединенная генетическая гипотеза синдрома Дауна и болезни Альцгеймера. В статусе таких больных выявляется преждевременное старение, преобладание дегенеративных сосудистых нарушений, сахарный диабет, катаракта, липофусциноз, амилоидоз, избирательное повреждение холинергических нейронов в базальных ганглиях, склонность к злокачественным новообразованиям, специфические нарушения слуха и другие признаки, а главное – характерные нарушения интеллекта, напоминающие таковые при старческой болезни Альцгеймера.

Использование цитогенетичеcких методов исследования показало, что примерно 80% всех случаев простой трисомии 21 имеет материнское происхождение и около 20% – отцовское. При этом лишь 20% всех случаев «материнского» синдрома Дауна обусловлено нерасхождением хромосом 21-ой пары во втором делении мейоза, а остальные – ошибками первого деления мейоза.

Болезнь дауна транслокационной формы

Транслокационные формы синдрома Дауна наблюдаются в 3-4% случаев. Число хромосом в данном варианте болезни нормальное – 46, так как дополнительная хромосома 21 транслоцирована на аутосомы 13, 14, 15 и 22 (рис.6)

При транслокационном варианте синдрома Дауна один из фенотипически здоровых родителей может быть носителем сбалансированной транслокации. В кариотипе этих родителей имеется по 45 хромосом. Одна хромосома состоит как бы из двух частей и содержит генетический материал недостающей хромосомы (рис.8), поэтому при общем числе хромосом, равном 45, нет утери генетического материала, а перестройка сбалансирована. Примерно в 1/3 всех случаев транслокационный вариант синдрома Дауна имеет наследственный характер. Выявление у кого-либо из родителей сбалансированной транслокации определяет необходимость пренатальной диагностики.

Синдром эдвардса

(трисомия 18; 47, XX(XY)+18 )

При кариологичеком обследовании больных выявляется лишняя хромосома из группы Е (хромосома 18), (рис. 7).

Рис. 7. Симптомы трисомии 18

Фенотипические проявления синдрома Эдвардса довольно характерны:

· Долихоцефальный череп, сдавленный с боков, с низким лбом и широким выступающим затылком;

· Глазные щели узкие; эпикант;

· Нижняя челюсть маленькая, скошена назад (микроретрогнатия);

· Рот маленький, треугольной формы с короткой верхней губой;

· Шея короткая, с крыловидной складкой.

Аномалии опорно-двигательного аппарата:

• Кисти и пальцы короткие, пятые пальцы искривлены, пальцы сжаты в кулак, второй и пятый пальцы расположены сверху и прикрывают прижатые к ладони второй и четвертый пальцы;
• Первый палец стопы короткий и широкий, синдактилия второго и третьего пальцев;
• Форма стопы в виде «качалки».

Почти 95% больных имеют пороки сердца, крупных сосудов, мочеполовой системы, аномалии органов пищеварения. Прогноз для жизни неблагоприятный.

Синдром патау

(трисомия 13; 47, XX(XY)+13 )

При кариологическом анализе соматических клеток больных выявляется лишняя хромосома из группы D (хромосома 13) (рис. 8).

Клиническая картина типична:

· Микроцефальный череп с низким скошенным лбом и вдавленными височными областями;

· Глазные щели узкие, расположены горизонтально, растояние между ними уменьшено (гипотелоризм), почти всегда встречается глазная патология;

· Ушные раковины расположены низко, маленькие мочки прижаты к голове, завитки неправильной формы;

· Череп с углублениями в теменно-затылочной области, растояние между теменными буграми увеличено;

· Демонстративным признаком синдрома Патау являются «заячья губа» и «волчья пасть». Расщелины могут быть как двусторонними, так и односторонними. Почти всегда расщепление верхней губы сопровождается расщелиной неба.

Рис. 8. Симптомы трисомии 13

Аномалии костно-мышечной системы:

· Полидактилия на верхних и нижних конечностях;

· Второй и четвертый пальцы согнуты, приведены к ладони и перекрыты первым и пятым пальцами;

· Выявляются дефекты развития практически всех систем и органов;

· Мозг часто не разделен на полушария, гипоплазия лобных долей, мозжечка.

У 50% больных выявляются пороки развития мочевыводящих путей: кистозная почка, гидронефроз, дисплазия почек, у 50% девочек находят удвоение влагалища и двурогую матку с гипоплазией яичников. Прогноз для жизни неблагоприятный.

Синдром «кошачьего крика»

(синдром 5р–)

Наиболее частый из всех синдромов делеции аутосом – синдром делеции короткого плеча хромосомы 5. У больных при кариологическом анализе обнаруживается укорочение короткого плеча одной из хромосом группы В (рис.9)

Фенотипичекими признаками синдрома являются:

· Микроцефалия;

· Круглое «лунообразное» лицо в первые годы жизни и узкое лицо в более старшем возрасте;

· Антимонголоидный разрез глаз, эпикант, косоглазие, катаракта, очаги пигментации сетчатки, атрофия зрительных нервов;

· Плоская спинка носа, высокое небо;

· Ушные раковины деформированы;

· Синдактилия пальцев ног, косолапость, мышечная гипотония;

· Своеобразный симптом – плач при рождении, напоминающий крик кошки. Он присутствует у детей первого года жизни. Обусловлен нарушением деятельности центральной нервной системы и изменениями гортани (уменьшение надгортанника, сужение гортани, отечность слизистой оболочки).

Прогноз для жизни зависит от выраженности симптомов. Многие больные доживают до подросткового возраста. Умственная отсталость всегда глубокая. Окончательный диагноз устанавливается в результате исследования кариотипа.