Доксорубици́н – один из антрациклиновых антибиотиков, обладающий цитостатическим действием. Впервые был получен в 60-е годы прошлого столетия. Производится полусинтетическим способом из Daunorubicin и микроорганизмов Streptomyces coeruleorubidus или Streptomyces peucetius.

Состав, форма выпуска и условия хранения

Выпускается во флаконах. Лиофилизат для изготовления раствора. В одной емкости 10 мл. В картонной упаковке 10 шт. Концентрат для приготовления раствора по 5 мл в бутылочке, а также по 25 и 50 мл. В двух последних случаях в одной пачке находится одна бутылочка.

Главным действующим веществом является доксорубицина гидрохлорид. В лиофилизате вспомогательным компонентом выступает маннитол.

Храниться в защищенном от солнечного света месте. Независимо от формы выпуска нельзя лекарство замораживать. Оптимальный температурный режим хранения для концентрата – 2-8 градуса, для лиофилизата – до 5 градусов. Срок годности 24 месяца

Производитель

Выпускают препарат в России, Чешской республике, Нидерландах, Израиле, Австрии, Бельгии, Индии, Китае. Доксорубицин во всех случаях является главным действующим веществом.

Показания к применению

Препарат используется для лечения различных:

Доказана эффективность при:

• трофобластических образованиях,

Помогает при онкологических патологиях и других органов. Используется для профилактики рецидивов после проведенных хирургических манипуляций.

Противопоказания

Нельзя использовать лекарство при гиперчувствительности к активному ингредиенту, при угнетенных состояниях костного мозга. Если последнее стало результатом приема или при .

К противопоказаниям относится: язвенные болезни, кровотечение, цистит, туберкулез, беременность и кормление грудью .

Ограничение к применению – возраст до 24 месяцев и после 70. Это связано с возможностью увеличения кардиотоксического действия. Ограничением выступают и сердечные болезни.

Механизм действия

Препарат связывает ДНК и подавляет синтез нуклеиновых кислот. Чувствительность клеток повышается при нахождении в S и G2-фазах.

Оказывает антимикотическое и антипролиферативное действие. Активизирует свободные радикалы, воздействует на стенки клеток. Из-за этого происходит торможение репликации ДНК.

Инструкция по применению Доксорубицина

Лекарство используется в сочетании с другими цитостатическими медикаментами или в качестве монотерапии. Лиофилизат разводится водой для инъекций или физраствором (0,9%). При этом соблюдается пропорция 1:1.

При внутривенном назначении вводится в течение 3-10 минут. Медицинский персонал должен проверить, чтобы перед процедурой игла находилась точно в вене.

Дозировка при внутривенном введении:

1. Монотерапия. 60-70 мг на 1 кв. м. поверхности тела. Каждые три недели. Доза вводится однократно, но разрешается ее разделение для снижения кардиотоксичности.
2. Комбинированное лечение. Назначается 30-60 мг/кв. м. Ведение происходит каждые 3-4 недели. Последующее лечение возможно только при отсутствии признаков отравления и изменений анализа крови.

Суммарное количество введенного препарата не может быть больше 550 мг/кв. м. Если раньше пациенту назначались другие кардиотоксичные препараты, то верхний предел – 450.

При воздействии на определяется по 30-50 мг на одно использование в зависимости от того, зачем именно вводится средство. Меньше доза при профилактическом лечении. Перерыв между процедурами от недели до месяца.

Побочное действие

• Со стороны сердца и кровеносной системы: сердечная недостаточность, одышка, аритмия. Возможно развитие летальной и необратимой кардиомиопатии. В процессе лечения могут появиться: миокардит, тромбоцитопения, лейкопения.
• Со стороны ЖКТ: тошнота и рвота, эзофагит, стоматит. В редких случаях отмечается анорексия и диарея.
• С стороны мочеполовой системы : нефропатия, жжение в мочевом пузыре и мочеточнике, гематурия.

Иногда развивается потемнение подошв, ладоней, ногтей, появляется кожная сыпь. Может подняться температура тела. При попадании в окружающие ткани развивается некроз.

Передозировка

При неправильном подборе дозы наблюдается усиление токсических эффектов. Используется симптоматическое лечение, воздействие антибактериальными препаратами.

Особые указания

В процессе использования проводится мониторинг показателей крови, проверять работу печени. обязательно проводится исследование работы сердца. Не разрешается смешивать в одном шприце с другими противоопухолевыми составами.

Взаимодействие

Доксорубицин увеличивает токсичность других средств. Особенно это сильно отражается на ЖКТ.

При одновременном применении лекарства и других цитотоксических препаратов проводится контроль работы сердца в процессе всего лечения.

На фоне воздействия возможно усиление геморрагического цистита. Стрептозотоцин увеличивает период полувыведения лекарства.

При применении вместе с цикоспорином концентрация обоих препаратов в крови увеличивается. Это повышает риск развития иммуносупрессии. Гипатотоктические активные вещества медикаментов повышают токсичность описываемого препарата.

Catad_pgroup Противоопухолевые

Доксорубицин-Эбеве раствор - официальная инструкция по применению

ИНСТРУКЦИЯ
по применению лекарственного препарата для медицинского применения

Регистрационный номер:

П N015188/01-121012

Торговое название препарата: Доксорубицин-Эбеве.

Международное непатентованное название:

Доксорубицин.

Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения.

Состав:

1 мл препарата содержит:
Активное вещество: доксорубицина гидрохлорид 2 мг.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид - 9 мг, хлористоводородная кислота (10 % раствор) - 0,26 мг, вода для инъекций - 993,74 мг.

Описание
Прозрачный раствор красного цвета, свободный от посторонних частиц.

Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство, антибиотик.

Kод ATX: L01DB01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Доксорубицин - противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, вьщеленный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. Оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие. Описано три основных механизма действия доксорубицина: взаимодействие с ДНК, ингибирование топоизомеразы I, ДНК и РНК полимераз, образование свободных радикалов и прямое воздействие на мембраны клеток, что приводит к подавлению репликации ДНК и синтеза нуклеиновых кислот, а также прямому цитотоксическому действию. Клетки чувствительны к препарату в S- и G2-фазах митоза.

Фармакокинетика
Не абсорбируется при пероральном применении. После внутривенного введения доксорубицин демонстрирует многофазовое распределение: в течение первых пяти минут происходит быстрый захват доксорубицина тканями и снижение его концентраций в плазме; длительный период полувыведения связан с медленной элиминацией доксорубицина из тканей. Концентрируется в печени, почках, миокарде, селезенке, легких. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Проникает через плацентарный барьер; выделяется с грудным молоком. Связь с белками плазмы составляет 50-85%. Объем распределения - от 800-3500 л/м 2 .

Частично метаболизируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола, в меньшей степени с образованием агликона, связывается с глюкуронидами и сульфатами. Ферментативное восстановление доксорубицина под действием оксидаз, редуктаз и дегидрогеназ приводит к образованию свободных радикалов, что может способствовать проявлению кардиотоксического действия. Период полувыведения - 20-48 часов для доксорубицина и доксорубицинола.

Клиренс препарата из плазмы варьирует от 8 до 20 мл/мин/кг. Клиренс доксорубицина осуществляется, в основном, путем метаболизма и экскреции с желчью.

Выведение: с желчью - 40% в неизмененном виде в течение 7 дней, почками 5 - 12% доксорубицина и его метаболитов в течение 5 дней. Системный клиренс доксорубицина значительно снижается у женщин с ожирением, масса тела которых составляет более 130% от оптимальной.

Фармакокинетика в особых группах

Дети. Клиренс доксорубицина у детей старше 2-х лет превышает таковой у взрослых, у детей младше 2-х лет приближается к значениям клиренса у взрослых.

Пожилые пациенты. Коррекции дозы с учетом возраста не требуется.

Пол. Средний клиренс доксорубицина у мужчин значительно выше, чем у женщин. Однако, период полувыведения доксорубицина у мужчин - более длительный по сравнению с женщинами (54 и 35 ч соответственно).

Раса. Влияние расы на фармакокинетику доксорубицина не изучалось.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени клиренс доксорубицина и доксорубицинола снижается.

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не требует корректировки дозы.

Показания к применению
Рак молочной железы, рак легкого (мелкоклеточный), мезотелиома, рак пищевода, рак желудка, первичный гепатоцеллюлярный рак, рак поджелудочной железы, инсулинома, карциноид, злокачественные опухоли головы и шеи, рак щитовидной железы, злокачественная тимома, рак яичников, герминогенные опухоли яичка, трофобластические опухоли, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства), рак эндометрия, рак шейки матки, саркома матки, саркома мягких тканей, саркома Юинга, остеогенная саркома, рабдомиосаркома, нейробластома, опухоль Вильмса, саркома Капоши, острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы, множественная миелома.

Противопоказания для применения

• Повышенная чувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам.
• Беременность и период кормления грудью.
• Внутривенное введение противопоказано при: выраженной миелосупрессии (количество нейтрофилов менее 1500 клеток/мм3), выраженной печеночной недостаточности, тяжелой сердечной недостаточности и аритмиях, недавно перенесенном инфаркте миокарда, предшествующей терапии другими антрациклинами и антрацендионами в предельных суммарных дозах, острых вирусных инфекциях (в том числе ветряная оспа, опоясывающий герпес).
• Введение в мочевой пузырь противопоказано при: инвазивных опухолях с прорастанием в стенку мочевого пузыря, инфекции мочевых путей, воспалительных заболеваниях мочевого пузыря.

С осторожностью
С осторожностью следует применять у пациентов получавших ранее интенсивную химиотерапию; с заболеваниями сердца; с факторами риска развития кардиотоксичности; с ожирением, с опухолевой инфильтрацией костного мозга, с выраженным нарушением функции печени (может потребоваться снижение стартовых доз или увеличение интервалов между дозами); уратным нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе); в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой или другой противоопухолевой терапией; детского возраста, пожилых пациентов.

Применение при беременности и в период лактации
Контролируемых исследований применения доксорубицина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты доксорубицина. Поэтому не следует применять доксорубицин беременным женщинам.

Поскольку доксорубицин проникает в грудное молоко, во избежание токсического действия препарата на младенца, в период лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы
Внутривенно, внутрипузырно или внутриартериально.
Доксорубицин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

Внутривенное введение

• в качестве монотерапии рекомендованная доза на цикл составляет 60-75 мг/м 2 каждые три недели. Обычно препарат вводится однократно в течение цикла; однако цикловую дозу можно разделить на несколько введений (например, вводить в течение первых трех дней подряд или в первый и восьмой день цикла). Циклы повторяются каждые 3-4 недели;
• для уменьшения токсического действия доксорубицина, особенно на сердце, применяется еженедельный режим введения препарата по 10-20мг/м;
• в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами доксорубицин назначается в цикловой дозе 30-60 мг/м 2 каждые 3-4 недели.

Нарушение функции печени. У пациентов с гипербилирубинемией доза доксорубицина должна быть уменьшена в соответствии с концентрацией общего билирубина в сыворотке крови:

• снижение на 50% рекомендованной дозы при концентрации билирубина в сыворотке крови 1,2-3,0 мг/дл;
• снижение на 75% рекомендованной дозы при концентрации билирубина в сыворотке крови выше 3,0 мг/дл.

Суммарная доза доксорубицина не должна превышать 550 мг/м 2 . У больных, получавших ранее лучевую терапию на область легких и средостения или лечившихся другими кардиотоксическими препаратами, суммарная доза доксорубицина не должна быть более 400 мг/м 2 .

Введение в мочевой пузырь

Введение в мочевой пузырь применяется для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря, а также профилактики рецидивов после трансуретральной резекции. Введение в мочевой пузырь не применяется для лечения инвазивных опухолей с прорастанием в мышечную стенку мочевого пузыря.

Рекомендуемая доза для внутрипузырного введения - 30-50 мг на инстилляцию (капельное введение), с интервалами между введениями от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от целей терапии - лечение или профилактика. Рекомендуемая концентрация раствора - 1 мг/мл воды для инъекций или 0,9% раствора натрия хлорида. После завершения инстилляции для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок каждые пятнадцать минут. Как правило, препарат должен находиться в мочевом пузыре в течение 1-2 часов. В конце инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздерживаться от приема жидкости в течение 12 часов перед инстилляцией. Системное всасывание доксорубицина при инстилляции в мочевой пузырь является очень низким.

При проявлениях местного токсического действия (химический цистит, который может проявляться дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу, предназначенную для инстилляции, следует растворить в 50-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (например, при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями).

Внутриартериальное введение

Больным с гепатоцеллюлярным раком для обеспечения интенсивного местного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия доксорубицин может быть введен внутриартериально в главную печеночную артерию в дозе 30-150 мг/м 2 с интервалом от 3 недель до 3 месяцев. Более высокие дозы следует применять только в тех случаях, когда одновременно осуществляется экстракорпоральное выведение препарата. Поскольку этот метод потенциально опасен, и при его использовании может произойти воздушная эмболия и/или артериальный тромбоз, приводящий к распространенному некрозу ткани, внутриартериальное введение могут осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой.

Побочное действие

Частота развития побочных эффектов изложена в соответствии со следующей градацией: очень частые - >10%, частые - >1%0,1%0,01%Со стороны органов кроветворения

очень частые: дозозависимая обратимая миелосупрессия (лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия). Лейкопения обычно достигает минимального значения через 10-14 дней после введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день.

Со стороны сердечно-сосудистой системы
частые: ранняя (острая) кардиотоксичность: синусовая тахикардия, тахиаритмии (включая желудочковую тахикардию), наджелудочковая или желудочковая экстрасистолия, а также брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса и/или патологические изменения на электрокардиограмме (ЭКГ) (неспецифические изменения волн ST-T), снижение артериального давления, ощущение сердцебиения; поздняя (отсроченная) кардиотоксичность, которая проявляется снижением фракции выброса левого желудочка сердца без клинических симптомов и/или с симптомами застойной сердечной недостаточности: одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа, перикардит, миокардит.
очень редкие: флебит, тромбофлебит, тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом).

Со стороны пищеварительной системы
очень частые: тошнота, рвота, изъязвление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (стоматит, эзофагит, язвенный колит, как правило на 5-10 день после начала лечения и может прогрессировать при повторных терапевтических циклах), гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, боли в области живота, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, диарея, колит. Повышение концентрации общего билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны мочеполовой системы

частые: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения доксорубицина, гематурия, полиурия, странгурия, болезненное мочеиспускание, геморрагический цистит, аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза), олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии);

редкие: нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты.

Со стороны органов чувств
редкие: конъюнктивит, кератит, слезотечение.

Со стороны кожи и кожных придатков
очень частые: обратимая полная алопеция (возобновление роста волос обычно начинается через 2-3 месяца после прекращения введения препарата), гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, крапивница, сыпь, зуд. У некоторых больных, которым ранее проводилась лучевая терапия после введения доксорубицина (обычно через 4-7 дней) отмечались гиперчувствительность раздраженной кожи, появление эритемы с образованием пузырьков, отек, сильная боль в месте введения, влажный эпидермит в местах, соответствующих полям облучения.

Со стороны дыхательной системы:

очень редкие: тахипное, диспное, экссудативный плеврит, бронхоспазм, интерстициальная пневмония.

Местные реакиии

не частые: эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, местный флебит или тромбофлебит, флебосклероз, (если доксорубицин вводится повторно в небольшую вену). В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать болезненность, тяжелое воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей.

При внутриартериальном введении в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса препаратов в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.

При внутрипузырном введении: цистит.

Прочие
редкие: недомогание, сонливость, астения, лихорадка, озноб, приливы крови к лицу, развитие острого лимфоцитарного или миелоцитарного лейкоза, у детей развитие поздних неопластических заболеваний, в частности миелоидная лейкемия.

Передозировка

Симптомы: тяжелая миелосупрессия (преимущественно лейкопения, тромбоцитопения), токсические поражения желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, стоматит, энтерит, диарея), острые поражения сердца (снижение артериального давления, учащенное сердцебиение, нарушение ритма, боли в области сердца, острая сердечная недостаточность).

Лечение: антидот к доксорубицину не известен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия. Гемодиализ не эффективен.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Доксорубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых средств, особенно миелотоксичность и токсическое воздействие на желудочно-кишечный тракт.

При одновременном использовании доксорубицина и других цитотоксических препаратов, которые обладают потенциальной кардиотоксичностью (например, даунорубицин, дактиномицин, 5-фторурацил, митомицин, циклофосфамид) требуется проведение тщательного контроля функции сердца в течение всего курса терапии. Рекомендуемая доза доксорубицина - не более 400 мг/м 2 . Применение доксорубицина у больных, получавших полные кумулятивные дозы даунорубицина или доксорубицина (в анамнезе), не рекомендуется.

На фоне доксорубицина возможно усиление явлений геморрагического цистита, вызываемого циклофосфамидом и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурина. Стрептозотоцин увеличивает период полувыведения доксорубицина. Доксорубицин усиливает вызванное облучением токсическое действие на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень.

Урикозурические противоподагрические препараты увеличивают риск развития нефропатии.

При совместном применении циклоспорина и доксорубицина увеличиваются концентрации обоих препаратов в плазме крови. Это может привести к увеличению риска развития миелотоксичности и иммуносупрессии.

Гепатотоксичные препараты , ухудшая функцию печени, могут повысить токсичность доксорубицина.

Ингибиторы ферментов системы цитохрома Р450 (например, циметидин, ранитидин) могут снижать метаболизм доксорубицина, в результате повышая риск развития его токсических эффектов.

Индукторы ферментов системы цитохрома Р450 (например, рифампицин, барбитураты) могут увеличивать скорость метаболизма доксорубицина, тем самым уменьшая его эффективность.

Доксорубицин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу доксорубицина.

Фармацевтически несовместим с гепарином, дексаметазоном, флуороурацилом, гидрокортизоном, натрия сукцинатом, аминофиллином, цефалотином, другими противоопухолевыми препаратами.

В связи с тем, что при лечении доксорубицином возможно подавление естественных защитных механизмов, вакцинацию рекомендуется проводить спустя некоторое время (от 3 месяцев до 1 года) после окончания лечения.

Особые указания
Лечение Доксорубицином-Эбеве должно проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых препаратов.

• Для снижения риска токсического поражения сердца рекомендуется до начала во время терапии доксорубицином проводить регулярный контроль его функции различными диагностическими методами (эхокардиография, сцинтиграфия, электрокардиограмма). Раннее выявление сердечной недостаточности, обусловленной применением препарата, очень важно для успешного лечения. При обнаружении признаков кардиотоксичности (клинические признаки -снижение артериального давления, нарушения ритма сердца, боли в области сердца; инструментальные признаки - снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 10% или ниже 50% у пациентов с исходно нормальной сократительной функцией сердца, увеличение размеров сердца) лечение доксорубицином немедленно прекращают.
• Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит обратимый характер (на ЭКГ регистрируется депрессия ST-сегмента или не выраженные нарушения ритма), и обычно ее не рассматривают как показание к отмене терапии доксорубицином. Однако, если произошло снижение амплитуды комплекса QRS на 30% от исходного значения, расширение комплекса QRS на ЭКГ, или снижение фракции укорочения левого желудочка на 5% по данным эхокардиограммы, рекомендуется прекратить лечение доксорубицином. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы. Вероятность развития нарушения функции миокарда составляет примерно 1-2% при суммарной дозе, равной 300 мг/м; вероятность этого медленно возрастает при общей суммарной дозе в 450-550 мг/м 2 . При превышении этой дозы риск развития застойной сердечной недостаточности резко возрастает, в связи с чем лечение доксорубицином
• рекомендуется прекратить по достижении общей суммарной дозы в 550 мг/м. Если у пациента имеется какой-либо дополнительный риск возникновения кардиотоксичности (например, указания в анамнезе на заболевание сердца, предшествующая терапия антрациклинами или антраценедионами, предшествующая лучевая терапия области средостения, одновременное применение других потенциально кардиотоксичных препаратов, таких как циклофосфамид и 5-фторурацил, возраст меньше 15 лет и старше 70 лет), то токсическое действие может проявляться и при более низких кумулятивных дозах, и контроль функции сердца должен быть особенно тщательным. Вызванная доксорубицином кардиотоксичность развивается преимущественно в ходе курса терапии или в течение двух месяцев после его окончания, однако, могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).
• В процессе лечения доксорубицином необходимо проводить оценку гематологических показателей до и во время каждого цикла терапии, включая определение количества лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови и печеночных функциональных тестов.
• Пациентов с развившейся нейтропенией/лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения суперинфекции. При появлении первых признаков экстравазации доксорубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации. Целесообразно использовать пакеты со льдом.
• По возможности следует избегать введения в вены над суставами или в вены конечностей с нарушенным венозным или лимфатическим дренированием.
• При применении доксорубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина в сыворотке крови. Такие мероприятия как повышенная гидратация, ощелачивание мочи и профилактическое назначение аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться корректировка доз противоподагрических средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты на фоне лечения препаратом.
• Не рекомендуется иммунизация, если она не одобрена врачом, в интервале от 3 месяцев до 1 года после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита; следует избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот.
• Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доксорубицином и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.
• При работе с доксорубицином необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорида натрия (содержащим 1% хлора). При попадании препарата на кожу - немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение 15 минут.
• Внутривенное введение доксорубицина следует проводить с осторожностью. Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации рекомендуется вводить доксорубицин через трубку системы для внутривенного введения, во время инфузии 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора декстрозы в течение 3-5 минут.
• Доксорубицин может приводить к окрашиванию мочи в красный цвет.
• Остатки препарата и все инструменты, и материалы, которые использовались для приготовления растворов для внутрисосудистого и внутрипузырного введения Доксорубицин-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и занятие другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, сонливость, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения 2 мг/мл (по 10 мг/5 мл, 20 мг/10 мл, 50 мг/25 мл, 100мг/50 мл и 200 мг/100 мл).

По 5 мл, 10 мл, 25 мл, 50 мл и 100 мл во флаконы коричневого цвета (стекло тип 1, Евр.Фарм.), укупоренные резиновыми пробками под алюминиевой обкаткой и закрытые защитной пластмассовой крышкой.

По одному флакону с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска
По рецепту.

Производитель
Эбеве Фарма Гес.м.б.Х.Нфг.КГ, Австрия
А-4866, Унтерах, Австрия

Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»:
123317, г. Москва, Пресненская наб., д. 8, стр. 1.

Производитель: ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Doxorubicin

Номер регистрации: № РК-ЛС-5№005143

Дата регистрации: 15.03.2012 - 15.03.2017

Инструкция

• русский

Торговое название

Доксорубицин "Эбеве"

Международное непатентованное название

Доксорубицин

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/5 мл, 50 мг/25мл

Состав

1 мл раствора содержит

активное вещество - доксорубицина гидрохлорид 2 мг

вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота хлористоводородная 10%, вода для инъекций.

Описание

Прозрачный раствор красного цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые антибиотики. Антрациклины. Доксорубицин.

Код АТХL01DB01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После внутривенного введения доксорубицина выведение характеризуется трехфазным выведением его из плазмы с конечным полувыведением около 30 часов. Объем распределения составляет около 25 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет около 70%. Наиболее высокие концентрации были обнаружены в легких, печени, селезенке, почках, сердце, тонком кишечнике и костном мозге. Доксорубицин не проходит через гематоэнцефалический барьер.

Доксорубицин быстро метаболизируется, с образованием основного метаболита 13-дигидрогеназы доксорубицинола, который является менее активным. В течение пяти дней, примерно 5% находится в моче, в то время как 40-50% выводится с желчью через 7 дней. Снижение функции печени приводит к более медленному выведению препарата.

Фармакодинамика

Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. Он производится полусинтетическим методом из даунорубицина. Доксорубицин сильно раздражает ткани.

Биологическая активность доксорубицина заключается во взаимодействии с ДНК, что приводит к ингибированию ферментной системы, это имеет решающее значение для репликации ДНК и транскрипции ДНК.

Блокирование клеточного цикла, по-видимому, достигает максимума в течение S-фазы и митоза, однако ингибирование наблюдалось также и в других фазах клеточного цикла.

Показания к применению

Рак молочной железы

Неоадъювантная и адъювантная терапия остеосаркомы

Прогрессирующая саркома мягких тканей у взрослых

Мелкоклеточный рак легких (МРЛ)

Лимфома Ходжкина

Неходжскинские злокачественные лимфомы последней стадии

Индукционная и консолидирующая терапия острой лимфатической лейкемии

Острый миелобластный лейкоз

Прогрессирующая множественная миелома

Прогрессирующий или рецидивирующий папиллярный рак эндометрия

Прогрессирующая или рецидивирующая папиллярная / фолликулярная

карцинома щитовидной железы

Анапластическая карцинома щитовидной железы

Систематическое лечение прогрессирующего или метастазирующего рака

мочевого пузыря

Интравезикулярная профилактика рецидивов поверхностных опухолей

мочевого пузыря после трансуретральной резекции

Рецидивирующий рак яичников

Опухоль Вильмса (II стадия высокозлокачественных типов, все

прогрессирующие стадии )

Прогрессирующие нейробластомы

Саркома Юинга

Доксорубицин часто используется в сочетании режимов дозирования химиотерапии с другими цитостатиками.

Способ применения и дозы

Только для внутривенного и интравезикулярного применения.

Перед прокалыванием иглой ампулу нагреть до комнатной температуры.

Доксорубицин вводить только под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт в лечения с применением цитостатиков. Кроме того, пациент, во время лечения, должен находиться под строгим и постоянным наблюдением.

В связи с высоким риском фатального исхода по причине кардиомиопатии, перед каждым введением препарата учитывать риски и пользу для каждого пациента индивидуально.

Выполнить анализ фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) с помощью ультразвука или сердечной сцинтиграфии, чтобы определить сердечную проводимость пациента. Такую проверку необходимо осуществлять до начала лечения и после каждой накопленной дозы около 100 мг / м ².

Внутривенное (IV) введение доксорубицина следует проводить с осторожностью. Рекомендуется вводить лекарственное средство вместе со свободно текучим внутривенным раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы в течение 3-5 минут. Этот метод минимизирует риск развития тромбоза и перивенозной экстравазации, которые могут вызвать серьезную подкожную флегмону, образование волдырей и некроз тканей. Доксорубицин можно вводить в течение нескольких минут в виде разовой дозы, в течение часа в виде короткой инфузии или в течение 24 часов в виде непрерывной инфузии. Прямое внутривенное вливание не рекомендуется из-за риска экстравазации, которая может произойти, даже если после аспирации очевиден допустимый ретроградный кровоток.

Внутривенное введение

Доза обычно зависит от площади поверхности тела (мг/м²). Схема дозирования для введения доксорубицина может варьироваться в зависимости от показаний (твердые опухоли или острый лейкоз), в зависимости от применения в определенных схемах лечения (в качестве монотерапии или в комбинации с другими цитостатиками или в составе многопрофильного лечения, которое включает в себя химиотерапию, хирургию, лучевую терапию и гормональное лечение).

Монотерапия

Рекомендованная доза составляет 60-75 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или в виде отдельных доз на 2-3 последующих дня, вводимые внутривенно с интервалом 21 день. Схему дозирования и дозировку можно адаптировать по протоколу.

Комбинированная терапия

Если гидрохлорид доксорубицина вводится вместе с другим цитостатиком, дозировку необходимо уменьшить до 30-60 мг/м² каждые 3 до 4 недели.

Максимальная суммарная доза

Максимальная суммарная доза не должна превышать 450-550 мг/м² поверхности площади тела. Включая применение сопутствующих препаратов, таких как даунорубицин.

У пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, которые ранее получали лучевую терапию средостения и/или сердца, у пациентов, получавших лечение алкилирующими препаратами и у пациентов с высокой степенью операционного риска (например, пациенты с артериальной гипертонией, длительностью более 5 лет, пациенты с коронарным заболеванием сердца, с пороком сердца или миокардиальным заболеванием сердца или пациенты в возрасте старше 70 лет) максимальная суммарная доза не должна превышать 400 мг/м², также необходимо следить за функционированием сердечно-сосудистой системы таких пациентов.

Специальная группа пациентов

Пациенты с ослабленным иммунитетом

У пациентов с ослабленным иммунитетом доза должна быть уменьшена. Альтернативная доза составляет 15-20 мг/м² площади поверхности тела в неделю.

Пациенты с нарушением функции печени

В случае пониженной функции печени доза должна быть уменьшена в соответствии со следующей таблицей:

Доксорубицин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью (СКФ (Скорость клубочковой фильтрации) менее 10 мл/мин) следует вводить 75% от запланированной дозы.

Пациенты с риском нарушения сердечной функции

У пациентов с повышенным риском кардиотоксичности вместо инъекции, применяется лечение с однократной дозой, рекомендуется 24-х часовая непрерывная инфузия. Этот способ снижает частоту кардиотоксичности без снижения терапевтической эффективности. У таких больных перед каждым курсом лечения необходимо измерять фракцию выброса.

Пациенты с ограниченными запасами костного мозга

У пациентов с перенесенным лечением миелосупрессивными средствами доза может быть снижена. Запаса костного мозга может быть недостаточно.

Пациенты с ожирением

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

У пациентов пожилого возраста дозировка может быть снижена.

Дети

Учитывая существенный риск кардиотоксичности в детском возрасте, вызванной доксорубицином, необходимо соблюдать определенные максимальные суммарные дозы в зависимости от возраста пациента. У детей (младше 12 лет) максимальная суммарная доза составляет 300 мг/м², в то время как у подростков (в возрасте 12 лет и старше) максимальная общая доза составляет 450 мг/м2. У маленьких детей максимальные суммарные дозы по-прежнему не определены, однако, допустимая доза должна быть гораздо ниже.

У детей доза должна быть уменьшена, так как представляет более высокий риск кардиотоксичности, особенно с поздним началом. Миелотоксичность следует ожидать после максимального снижения уровня нейтрофилов от 10 до 14 дней после начала лечения.

Внутрипузырное введение

Для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря и для предотвращения рецидива после трансуретральной резекции (ТУР), доксорубицин можно вводить в мочевой пузырь. Рекомендуемая доза внутрипузырного лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря составляет 30-50 мг с 25-50 мл раствора хлорида натрия на инсталляцию. Оптимальная концентрация составляет примерно 1 мг/мл. Раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1-2 часов. В течение этого времени пациент должен переворачиваться на 90° (с боку на бок) каждые 15 минут. Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздерживаться от приема жидкости в течение 12 часов перед инстилляцией, это уменьшит выработку мочи приблизительно до 50 мл/час. В зависимости от целей терапии - лечение или профилактика, исталляцию можно проводить с интервалами между введениями от 1 недели до 1 месяца.

Особые меры предосторожности по утилизации и другое обращение

Доксорубицин можно разбавить в виде внутривенного раствора в диапазоне от 0,1 мг/мл до 1,0 мг/мл с 9 мг/мл (0,9%) раствора хлорида натрия для инфузии или в 50 мг/мл (5%) раствора глюкозы для инфузии.

Только для одноразового использования. Остатки утилизировать.

Соблюдайте правила утилизации и обращения для цитостатиков.

Из-за токсических свойств данного препарата необходимо соблюдать следующие меры защиты:

Персонал должен быть обучен обращению с такими препаратами.

Беременные женщины персонала должны избегать контакта с данным препаратом.

Персонал, работающий с доксорубицином должны носить защитную одежду: очки, спецодежда, одноразовые перчатки и маски.

Все объекты, используемые для очистки, в том числе перчатки, следует утилизировать, как отходы с высокой степенью риска, и сожжены при высокой температуре (700 °C).

При случайном контакте с кожей или глазами немедленно промыть с большим количеством воды или водой с мылом или раствором бикарбоната натрия. Обратиться к врачу.

Пролитый доксорубицин следует обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (наличие 1% хлорита), который желательно оставить взаимодействовать на ночь и затем промыть водой.

Все объекты, используемые для чистки, должны быть утилизированы, как указано выше.

Рекомендуемые растворы для инфузии: 0,9% вес/объем раствора хлорида натрия для внутривенного вливания, 5% вес/объем раствора глюкозы для внутривенного вливания, или хлорид натрия и глюкозу для внутривенной инфузии.

Так как существуют различные схемы дозирования, применение должно осуществляться только по указанию врача с опытом работы в цитостатической терапии.

Побочные действия

Лечение доксорубицином часто вызывает побочные действия, некоторые из которых являются достаточно серьезными, что требует тщательного наблюдения за пациентом. Частота и тип побочных действий зависят от скорости введения и дозы. Подавление деятельности костного мозга является острым дозолимитирующим побочным действием, но оно в основном временное.

Клинические последствия, вызванные доксоробуцином: тяжелая токсичность костного мозга/гематологическая токсичность включают лихорадку, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, тканевую гипоксию или смерть.

Тошнота, рвота и алопеция наблюдаются почти у всех больных.

Интравезикулярное введение может вызвать следующие побочные действия: гематурия, раздражение мочевого пузыря и уретры, странгурия и поллакиурия. Эти реакции, как правило, средней тяжести и являются кратковременными.

Интравезикулярное введение доксорубицина может иногда вызывать геморрагический цистит. Это может привести к уменьшению емкости мочевого пузыря.

Экстравазация может вызвать тяжелую флегмону, везикуляцию, тромбофлебит, лимфангит и некроз местных тканей, что может потребовать оперативного вмешательства, в том числе трансплантацию кожи.

Побочные действия перечислены ниже по классу системы органов и абсолютной частоты (все зафиксированные факты). Частота определяется как:

Очень часто ( 1/10), часто ( 1/100 до <1/10), не часто ( 1/1000 до <1/100),

редко ( 1/10,000 до <1/1000), очень редко (<1/10,000), не известно: не может быть определено по имеющимся данным.

Очень часто ( 1/10)

миелосуппрессия, включая лейкопению, нейтропению, фебрильнаю нейтропению, панцитопению, тромбоцитопению, анемию. *

кардиотоксичность **

тромбофлебит

желудочно-кишечные нарушения ***, диарея, тошнота и рвота, воспаление слизистой оболочки, стоматит, эзофагит.

облысение (зависит от дозы и является обратимым явлением в большинстве случаев), покраснение, светочувствительность

окрашивание мочи в красный цвет

Часто ( 1/100 до <1/10)

опасная для жизни застойная (дилятативные) кардиомиопатия (после накопленной дозы 550 мг / м ²), синусовая тахикардия, желудочковая тахикардия, тахиаритмия, наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, брадикардия, аритмия. Бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка.

кровоизлияние, флебит

анорексия

местная реакция гиперчувствительности на облученном участке (анамнестический радиационный феномен), зуд.

дизурия, химический цистит после интравезикулярного введения (с последствиями дизурии, например, везикулярное раздражение, раздражение уретры, дизурия, странгурия, поллакиурия,гематурия, везикулярные спазмы, геморрагический цистит).

Не часто ( 1/1000 до <1/100)

сепсис, септицемия

Острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелобластный лейкоз

желудочно-кишечные кровотечения, боли в животе, некроз толстого кишечника с массивными кровоизлияниями и тяжелыми инфекциями.

обезвоживание

Редко ( 1/10,000 до <1/1000)

Ангионевротический отек век и языка, влияющие на дыхание

Крапивница, экзантема, гиперпигментация кожи и ногтей, онихолизис,

экстравазация (может вызвать тяжелую флегмону, образование волдырей,

тромбофлебит, лимфангит и некроз местных тканей).

Озноб, головокружение, реакция на участке введения (местные

эритематозные реакции по ходу вены, боль, флебит, флебофиброз)

Очень редко (<1/10,000)

гиперурикемия

неспецифические изменения ЭКГ(изменения волн ST, низковольтный зубец, длинный интервал волны QT). Единичные случаи опасной для жизни аритмии, острой недостаточности левого желудочка, перикардит, фатальный синдром перикардита-миокардита. Атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса.

тромбоэмболии

эрозия желудка / язвы, изъязвление слизистых оболочек (рта, глотки, пищевода, желудочно-кишечного тракта), гиперпигментация слизистой оболочки полости рта.

акральная эритема, образование волдырей, ладонно-подошвенная эритродизестезия.

Острая почечная недостаточность (отдельные случаи), гиперурикемия,

нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты,

развитие острого лимфоцитарного или миелоцитарного лейкоза.

Не известно: не может быть определено по имеющимся данным

анафилаксия

конъюнктивит / кератит, усиление слезоточивости

бронхоспазм

гепатотоксичность (иногда переходящая в цирроз), транзиторное повышение активности печеночных ферментов.

актинический кератоз

артралгия, общая мышечная слабость

аменорея, приливы, олигоспермия, азооспермия

радиационные поражения (кожа, легкие, пищевод, слизистая оболочка желудка, сердца), которые уже были излечены могут появиться снова после введения доксорубицина.

* Миелосупрессия является одним из дозолимитирующих побочных действий, которое может быть очень серьезным. Она проявляется, главным образом, снижением числа лейкоцитов. Лейкопения наблюдается почти у 75% пациентов с соответствующими запасами костного мозга, которые получают 60 мг/м² препарата каждые 21 день. Также были зафиксированы случаи тромбоцитопении, нейтропении и анемии, но они не были столь частыми. В связи с подавлением деятельности костного мозга, в той же степени, наблюдались суперинфекции (очень часто) и кровотечения. Миелосуппрессия обычно достигает пика от 10 до 14 дней после введения доксорубицина, и, в большинстве случаев, сокращается между 21 и 28 днями. Если возникают тромбоцитопения или анемия, то они, как правило, происходят в тот же период времени, но, как правило, протекают менее серьезно.

** Доксорубицин является кардиотоксичным. Риск кардиологических побочных действий увеличивается во время и после лучевой терапии медиастинальной области, после предварительного лечения потенциальными кардиотоксичными веществами (например, антрациклины, циклофосфамид) и у пожилых пациентов (в возрасте от 60 и более лет).

Кардиотоксические эффекты доксорубицина могут иметь две формы:

Острая форма

Острые побочные эффекты обычно возникают от 24 до 48 часов после начала лечения, независимо от дозы и характеризуются следующими симптомами: временная аритмия (часто), особенно синусовая тахикардия (часто) и наджелудочковыми и желудочковыми экстрасистолами. Они (очень редко) характеризуется неспецифическими изменениями ЭКГ (изменения волн ST, низковольтный зубец, длинный интервал волн QT).

Эти изменения обычно обратимы и их появление не является противопоказанием для многократного использования доксорубицина. Тем не менее, может возникнуть опасная для жизни аритмия во время или через несколько часов после принятия доксорубицина. В отдельных случаях, были зафиксированы случаи сердечной недостаточности левого желудочка, перикардита или фатального синдрома перикардит-миокардита.

Замедленная форма проявления

Побочные эффекты возникают в виде замедленного проявления совокупной дозозависимой органотоксичности, которая, как правило, является необратимой и часто опасна для жизни. Побочные эффекты часто проявляются в качестве застойной кардиомиопатии с признаком левожелудочковой недостаточности в течение нескольких месяцев после заключения терапии. Впервые кардиотоксичность может проявиться через несколько лет после заключения терапии. Его частота увеличивается с кумулятивной общей дозой.

*** Доксорубицин обладает высокой эметогенной способностью. Приблизительно у 80% пациентов, в первый день терапии, и позже, появляется достаточно сильная тошнота и рвота.

После внутрипузырного введения доксорубицина, были зафиксированы единичные случаи системных реакций, включая отек слизистой оболочки носа, тахипноэ и одышки.

При исследовании системной комбинированной химиотерапии доксорубицина с метотрексатом и циклофосфамидами наблюдался радиационный пневмонит со смертельными осложнениями. Если появляется одышка, это следует рассматривать как признак, относящийся к сердечномышечным нарушениям, вызванным антрациклином.

Кроме того, был зафиксирован единичный случай миастении.

Противопоказания

Гиперчувствительность к доксорубицину, другим антрациклинам или антрацендионам, или любому из компонентов препарата

Противопоказания при внутривенном введении:

Ярковыраженная непроходящая миелосупрессия и/или острый стоматит, вызванные предыдущим цитотоксическим лечением и/или облучением (включая пациентов с повышенным риском кровоизлияния)

Сердечная недостаточность класса IV

Острая системная инфекция

Тяжелые нарушения функции печени

Тяжелая аритмия, которая негативно воздействует на гемодинамическую, ограниченную функцию сердца, острый инфаркт миокарда, перенесенный инфаркт миокарда, острое воспалительное заболевание сердца

Предшествующее лечение антрациклинами с максимальными суммарными дозами

Геморрагический диатез

Воспаление слизистой оболочки полости рта

Противопоказания при интравезикулярном введении:

Пролиферирующие опухоли, которые проникли в мочевой пузырь (T1 и выше)

Инфекции мочевых путей

Воспаление мочевого пузыря

Случаи катетеризации

Гематурия

Беременность и период лактации

Лекарственные взаимодействия

Доксорубицин относится к кардиотоксичным препаратам, его действие усиливается после предыдущей или сопутствующей терапии с другими антрациклинами или другими потенциально кардиотоксичными препаратами (например, 5-Фторурацил, циклофосфамид или паклитаксел) или лекарственными препаратами, которые влияют на сердечную функцию (например, блокаторы кальциевых каналов). Если доксорубицин используется совместно с вышеупомянутыми препаратами, следует тщательно контролировать сердечную функцию.

Использование трастузумаба в комбинации с антрациклинами (например, доксорубицин) связано с высоким риском кардиотоксичности.

Если это возможно, врачи должны избегать применения терапии на основе антрациклинов сроком до 24 недель после прекращения терапии трастузумаба. Если применяются антрациклины, сердечная функция пациента должна находиться под тщательным контролем. Одновременное применение антрациклинов и трастузумаба должно быть ограничено строго контролируемыми клиническими исследованиями с постоянным наблюдением сердечной функции. Для пациентов, которые ранее получали антрациклины, при лечении трастузумабом существует риск кардиотоксичности. Тем не менее, этот риск меньше, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов.

Предыдущее лечение препаратами, которые влияют на функцию костного мозга (например, цитостатик, сульфаниламид, хлорамфеникол, фенитоин, производные амидопирина, антиретровирусные препараты), может привести к серьезным гематопоэтическим расстройствам. При необходимости доза доксорубицина должна быть изменена. В комбинации с другими цитостатиками (например, цитарабин, цисплатин, циклофосфамид) токсические эффекты, при терапии доксорубицином, усиливаются.

Избегать сочетание доксорубицина с амфотерицином B, так как это может привести к выраженной нейротоксичности.

Было зафиксировано, что при совместном введении доксорубицина и ритонавира, повышается уровень доксорубицина в сыворотке.

Гепатотоксичность доксорубицина усиливается при сочетании с другими гепатотоксическими препаратами (например, 6-меркаптопурин).

Барбитураты могут вызвать быстрый плазменный клиренс доксорубицина.

Одновременное применение лекарственных средств, снижающих выведение мочевой кислоты (например, сульфонамид и некоторые диуретики) может привести к гиперурикемии.

При сочетании доксорубицина гидрохлорида с циклоспорином может потребоваться корректировка дозы. При совместном применении циклоспорина клиренс доксорубицина снижается почти на 50%. Средняя концентрация доксорубицина в моче увеличивается на 55%, а средняя концентрация доксорубицинола в моче увеличивается на 350%. Для данной комбинации, рекомендуется снижение дозы на 40%. По аналогии взаимодействует с верапамилом, ингибиторами циклоспорина CYP3A4 и Р-гликопротеином, в результате чего происходит рост побочных действий.

Ингибиторы цитохрома Р450 (например циметидин) также уменьшают плазменный клиренс и увеличивают среднюю концентрацию доксорубицина в моче, возможно, путем аналогичных механизмов, которые представлены для циклоспорина; поэтому ингибиторы цитохрома Р-450 могут усилить побочное действие. И наоборот, индукторы цитохрома Р-450 (например, фенобарбитал и рифампицин) увеличивают плазменные уровни доксорубицина и поэтому могут уменьшить его эффективность.

Доксорубицин является сильным радиочувствительным веществом ("радиосенсибилизатор") и может вызвать опасный для жизни анамнестический радиационный феномен. Каждая предыдущая, сопутствующая или последующая лучевая терапия может увеличить кардиотоксичность или гепатотоксичность доксорубицина. Также это относится к сопутствующей терапии с кардиотоксическими или гепатотоксическими лекарственными средствами. Если после терапии доксорубицином следует лечение циклофосфамидом, это может не только увеличить кардиотоксичность, но и усугубить геморрагический цистит.

Если паклитаксел вводят до доксорубицина, это может привести к повышению концентрации доксорубицина в плазме и/или его метаболитов. Существуют данные, которые показывают, что этот эффект будет более сдержанным, если ввести антрациклин перед паклитакселом.

Терапия доксорубицином может привести к повышению мочевой кислоты в сыворотке крови. Таким образом, может потребоваться коррекция дозы лекарств, которые снижают показатели мочевой кислоты.

Досксоробуцин также может снизить биодоступность дигоксина при пероральном введении препарата.

Рассасывание противоэпилептических средств (например, карбамазепин, фенитионин, вальпроат) снижается при совместном применении с доксоробуцина гидрохлоридом.

Во время лечения доксорубицина гидрохлоридом пациентам, которые находятся в контакте с людьми, получавшими недавно вакцину против полиомиелита, следует отказаться от вакцинации активными вакцинами.

Доксорубицин связывается с гепарином и 5-фторурацилом. Таким образом, возможна преципитация и потеря эффективности обоих веществ.

Особые указания

Общие сведения

Доксорубицин следует вводить только под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт в лечении с применением цитостатиков. Кроме того, пациент, во время лечения, должен находиться под строгим и постоянным наблюдением.

Необходимо проводить тщательное наблюдение, по причине возможных клинических осложнений, особенно у пациентов пожилого возраста, у пациентов с перенесенными заболеваниями сердца или с подавленной деятельностью костного мозга, и у пациентов, получавших ранее лечение антрациклинами или облучение средостения.

Перед началом или во время лечения доксорубицином рекомендуется проводить следующие наблюдения (частота этих исследований зависит от состояния пациента, дозы и сопутствующего лечения):

Рентген легких и груди, и ЭКГ

Регулярное наблюдение сердечной функции (фракция выброса левого желудочка, например, ЭКГ, УЗИ и радионуклидная ангиография),

Ежедневный осмотр полости рта и горла на предмет изменения слизистой оболочки,

Исследование крови: гематокрит, тромбоциты крови, дифференциальное число лейкоцитов, сывороточная глутамат-пируватная трансаминаза (СГПТ), сывороточная глютаминовая оксалоацетиновая трансаминаза (СГОТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), билирубин, мочевая кислота.

У пациентов с перенесенным гепатитом В или С (при необходимости подтвердить при помощи теста на антитела), во время лечения показатели функции печени должны находиться под наблюдением, так как возможна реактивация болезни.

НЕ вводить доксорубицин внутримышечно, подкожно, орально или интратекально.

Необходимо предупредить пациента, что после введения препарата моча может окрашиваться в красный цвет.

Тошнота, рвота и воспаление слизистой оболочки зачастую проходят в крайне тяжелой форме, их необходимо лечить соответствующим образом.

Кардиотоксичность

Если максимальная суммарная доза превышена (у взрослых 550 мг/м² площади поверхности тела, в случае предыдущей лучевой терапии грудной клетки или во время сопутствующей терапии 400 мг/м² площади поверхности тела) уровень антрациклинов, вызванных кардиомиопатией, возрастает даже без наличия факторов риска. В отдельных случаях кардиотоксичность наблюдалась при гораздо меньших дозах. После накопленной дозы 550 мг/м² площади поверхности тела у пациентов существует риск приблизительно 5% развития сердечной недостаточности.

Необходимо учитывать суммарную дозу препарата в случае применения у детей, которые только что перенесли малую, общую дозу, и которые получают дополнительную лучевую терапию. Терапия в раннем возрасте и сильно действующие сопутствующие терапии, позже, в течение жизни, приводят к особенно высокому риску развития кардиотоксичности с желудочковой дисфункцией, сердечной недостаточности и/или аритмией, которые являются опасными для жизни. По сравнению с мальчиками, девочки, судя по всему, особенно предрасположены к кардиотоксичности с поздним началом после терапии доксорубицином.

Особое внимание уделяется детям в возрасте до 2 лет и пациентам, ранее получавшим кардиологическое лечение (ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность) или пациентам, которые перенесли гипертермическую терапию.

Перед началом, во время и после химиотерапии доксорубицином необходимо контролировать сердечную функцию при помощи ЭКГ, эхокардиографии и радионуклидной ангиографии.

Миелосупрессия

В случае наличия миелосупрессии вводить доксорубицин не следует. Требуется снизить дозу или приостановить применение.

Необходимо быстро и эффективно лечить тяжелые инфекции и/или случаи кровотечения. Имеющиеся инфекции необходимо лечить до начала терапии доксорубицином.

Желудочно-кишечные расстройства

Примечание: Доксорубицин не следует применять в случаях воспаления, язвы или диареи.

Контроль общего анализа крови

Перед каждым циклом лечения должно быть определено общее и дифференциальное количество лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Гидрохлорид доксорубицина вызывает подавление костного мозга, что в первую очередь влияет на лейкоциты, поэтому требуется длительный гематологический контроль, так как тяжелая миелосуппрессия может привести к суперинфекции и кровотечению. При дозах, рекомендованных для лечения одиночных опухолей, может возникнуть тяжелая лейкопения. При полнодозовой химиотерапии доксорубицина гидрохлорида, ожидается 1000/мм3 или менее лейкоцитов. Лейкопения становится наиболее выражена через 10-14 дней после лечения, а лейкоциты обычно возвращаются к нормальным значениям на 21-й день. Вы можете принять решение остановить или продолжать лечение, если количество многоядерных гранулоцитов меньше 2000/мм3. В зависимости от обстоятельств, это значение может быть уменьшено при лечении острых лейкозов. Кроме того, из-за риска вторичного лейкоза после лечения онколитическими средствами, требуется регулярный гематологический контроль. Можно добиться ремиссии острого лейкоза, если она диагностирована на ранней стадии и проводилось лечение в соответствии с планами химиотерапии.

Контроль функции сердца

Существует риск развития кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, обусловленной накопленной дозой. Таким образом, суммарная доза не должна превышать 450-550 мг/м2. При дозах, превышающих эти значения, риск развития сердечной недостаточности увеличивается. Доксорубицин вызывает кардиотоксичность, которая обычно возникает во время лечения или в течение двух месяцев после окончания лечения, однако, была зафиксирована задержка наступления осложнений, возникающих после нескольких месяцев до нескольких лет после лечения. Поэтому сердечная функция должна быть определена до начала лечения и находиться под контролем на протяжении всего лечения. Рекомендуется проводить электрокардиограмму до начала и после каждого цикла лечения. Изменения на ЭКГ, такие как пониженный или отрицательный зубец Т, сниженный сегмента ST или аритмия, как правило, признаки острых переходных (обратимых) токсических эффектов и не считаются показаниями для прекращения терапии доксорубицином. Тем не менее, сниженные амплитуды зубцов QRS и увеличение систолического интервала считается подтверждением кардиотоксичности, вызванной антрациклинами.

Лучшим признаком для прогнозирования кардиомиопатии является снижение фракции выброса левого желудочка, который определяется с помощью УЗИ или сердечной сцинтиграфии. Исследование фракции выброса левого желудочка необходимо проводить до начала лечения и повторно проводиться после каждой накопленной дозы около 100 мг/м² и при клинических признаках сердечной недостаточности. У пациентов с нормальным начальным значением фракции выброса левого желудочка, как правило, абсолютное уменьшение ≥ 10% или снижение менее 50% считается признаком нарушения функции сердца. В таких случаях продолжение лечения доксорубицином должно быть тщательно проанализировано. Риск кардиотоксичности повышается у пациентов, которые ранее получали лучевую терапию перикарда или средостения, у пациентов, которые ранее получали другие антрациклины и/или антрацендионы, у пациентов в возрасте старше 70 или младше 15 лет, или у пациентов, которые перенесли заболевания сердца. При общей дозе доксорубицина, вводимой одному пациенту, следует учитывать все предыдущие или сопутствующие терапии с другими потенциально кардиотоксическими средствами, например, большие внутривенные дозы циклофосфамида, облучение средостения, или при лечении сопутствующими антрациклиновыми компонентами, такими как данорубицин.

Были зафиксированы случаи возникновения тяжелой аритмии в течение нескольких часов после введения доксорубицина.

У женщин, которые ранее проходили лечение доксорубицином в возрасте до 20 лет, сердечные симптомы могут проявляться во время беременности, даже если женщины не имели никаких признаков сердечно-сосудистых побочных эффектов. Были зафиксированы случаи застойной сердечной недостаточности и отека легких. Женщины, которые ранее в прошлом проходили лечение доксорубицином, и на данный момент беременны, должны пройти проверку на побочные сердечно-сосудистые эффекты.

Контроль функции печени

Доксорубицин преимущественно выводится через гепатобилиарную систему. Таким образом, процесс выведение препарата может быть длительным, с последующей общей интоксикацией, в случае если функция печени нарушена или если секреция желчи ингибируется. До начала лечения и во время следует контролировать функции печени при помощи стандартных тестов, таких как АСТ, АЛТ, щелочная фосфотаза и билирубин, так как может понадобиться коррекция дозы. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, перед введением, следует оценивать соотношение рисков и пользы лечения доксорубицином. Были зафиксированы случаи тяжелой, иногда со смертельным исходом, гепатотоксичности у пациентов, получивших лучевую терапию медиастинальной области.

Вторичный лейкоз

Были зафиксированы случаи вторичного миелобластного лейкоза (иногда) с предлейкозной фазой или без нее у пациентов, получавших антрациклины, включая доксорубицин. Вторичный лейкоз возникает чаще, в тех случаях, если препарат применяется в сочетании с цитостатиками, изменяющими ДНК (например, алкилирующие вещества, производные платины) или лучевой терапии или если пациент проходил предшествующую интенсивную терапию цитостатиками, или, если доза антрациклинов была увеличена.

Эти случаи могут иметь короткий латентный период от 1 до 3 лет.

Контроль мочевой кислоты в сыворотке

Во время терапии уровень мочевой кислоты в сыворотке крови может возрасти. В случае гиперурикемии, следует ввести антигиперурикемическую терапию.

Следует контролировать уровни мочевой кислоты в крови. Необходимо ежедневное потребление жидкости, по крайней мере, 3 л/м2. В случае необходимости можно вводить ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол).

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, может потребоваться снижение дозы.

Интравезикулярное введение

Интравезикулярное введение доксорубицина может вызвать симптомы химического цистита (например, дизурия, частое мочеиспускание, странгурия, никтурия, гематурия, некрозом стенки мочевого пузыря).

Требуется особая осторожность при проблемах с катетерами (т.е. в случаях обструкции уретры, вызванной распространившимися внутрипузырными опухолями).

При опухолях, которые проросли в мочевой пузырь (свыше T1), интравезикулярное введение противопоказано.

Не проводить интравезикулярное введение у больных с пролиферирующими опухолями, которые проникли в стенку мочевого пузыря, при инфекциях мочевыводящих путей, и при воспалительных заболеваниях мочевого пузыря.

Лучевая терапия

В срочном порядке требуется особое внимание пациентам, которые ранее получали лучевую терапию, в настоящее время получают лучевую терапию или планируется получение лучевой терапии. При применении доксорубицина эти пациенты имеют особую опасность местных воспалительных реакций в ранее облученной области (анамнестический радиационный феномен). В связи с этим были зафиксированы случаи тяжелой, иногда со смертельным исходом, гепатотоксичности. Предыдущее облучение средостения увеличивает кардиотоксичность доксорубицина. Особенно в этом случае кумулятивная доза 400 мг/м2 не должна быть превышена.

Сочетание с противоопухолевыми препаратами

Доксорубицина гидрохлорид может усилить токсичность других противоопухолевых средств. Доксорубицин усиливает радиационную токсичность на сердечную мышцу, слизистые оболочки, кожу и печень.

Канцерогенность, мутагенность и влияние на репродуктивную функцию

Испытания в пробирке и естественные испытания показали, доксорубицин обладает генотоксичными и мутагенными свойствами.

У женщин доксорубицин может вызвать бесплодие в течение всего периода лечения. Доксорубицин может вызвать аменорею. Овуляция и менструация, судя по всему, появляются после окончания терапии, однако, может возникнуть преждевременная менопауза.

Доксорубицин является мутагенным и может привести к повреждению хромосом человеческой спермы. Олигоспермия или азооспермия могут быть постоянными. Тем не менее, были зафиксированы некоторые случаи, когда эффективность спермы возвращалась в нормальное состояние. Это может произойти через несколько лет после окончания терапии. Мужчинам во время лечения доксорубицином следует применять надежные контрацептивные средства. Мужчинам, которые прошли лечение доксорубицином, не рекомендуется зачинать ребенка в течение 6 месяцев после лечения и пройти консультацию относительно криоконсервации или криоконсервации спермы по причине возможного необратимого бесплодия из-за лечения доксорубицином. Женщинам не следует беременеть в течение 6 месяцев после лечения.

Кровоизлияние

Жжение или болезненность в месте инъекции может свидетельствовать о незначительной экстравазации. Экстравазация вызывает тяжелый и прогрессирующий некроз ткани. В случае подозрения или возникновения экстаравазации, инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену. Охлаждение участка инъекции в течение 24 часов может облегчить реакцию. Пациент должен находиться под контролем в течение нескольких недель. Может потребоваться хирургическое вмешательство.

Вакцины

Другое

У пациентов с ожирением (> 130% от идеальной массы) системный клиренс доксорубицина снижается.

Важная информация о некоторых компонентах доксорубицина:

Это лекарство содержит приблизительно 133,8 мг натрия на м2 площади поверхности тела. Если пациент принимает уменьшенный рацион натрия, это необходимо принять во внимание.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования влияния на способность управлять автомобилем и транспортными средствами не проводились. Тем не менее, перед управлением транспортными средствами, пациенты должны быть о частых проявлениях побочных эффектов, таких как тошнота и рвота.

Передозировка

Специального антидота для доксорубицина не существует.

В течение 24 часов может проявляться острая интоксикация, например, сердечная недостаточность с болью в груди, стенокардия и инфаркт миокарда. В таких случаях необходимо обратиться к кардиологу. Другие признаки передозировки являются серьезными - это миелосуппрессия, которая обычно происходит от 10 до 14 дней после начала терапии, и тяжелое воспаление слизистых оболочек. При выраженной миелосуппрессии необходимо проходить лечение в больнице. В зависимости от обстоятельств, лечение может включать пополнение исчерпанных веществ и антибиотикотерапию. Может потребоваться транспортировка больного в стерильную палату. Если признаки интоксикации становятся очевидными, введение доксорубицина немедленно прекратить​​. Признаками хронической интоксикации являются, в частности, вышеупомянутые признаки кардиотоксичности. При возникновении сердечной недостаточности, обратитесь к кардиологу.

При интоксикации доксорубицина терапия гемодиализом, бесполезна, так как доксорубицин имеет очень большой объем распределения и только 5% дозы выводится через почки.

Экстравазация

Перивенозное вливание вызывает местный некроз и тромбофлебит. Жжение в области инъекции свидетельствует о перивенозном вливании.

При возникновении экстравазации, немедленно прекратить инфузию или инъекцию. Иглу оставить ​​на месте инъекции в течение короткого промежутка времени, а затем после короткой аспирации удалить иглу.

В случае экстравазации необходимо провести внутривенное вливание Дексразоксана не позднее чем через 6 часов после экстравазации. Для дозирования и получения дополнительной информации см. Краткую характеристику Дексразоксана. В случае, если Дексразоксан противопоказан, рекомендуется применять 99% диметилсульфоксид (ДМСО) локально в область, два раза превышающую площадь пораженной области (4 капли на 10 см2 площади поверхности), и повторить это в течение не менее 14 дней, три раза в день. При необходимости, обработать рану. В связи с антагонистическим механизмом участок кожи, после применения ДМСО, должен быть охлажден (вазоконстрикции против расширения сосудов) для того, чтобы уменьшить боль.

Не следует применять ДМСО пациентам, получавшим дексразоксан для лечения экстравазации, вызванной антрациклином.

Другие меры имеют спорные описания в литературе и не имеют определенного значения.

Форма выпуска и упаковка

По 5 мл или 25 мл препарата помещают во флаконы коричневого стекла, укупоренные резиновыми пробками, обкатанные алюминиевыми колпачка-ми и закрытые тефлоновыми крышками.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре от 2 °C до 8 ° С (в холодильнике).

Хранение лекарственного средства в холодильнике может привезти к образованию геля. При этом гель переходит обратно из слегка вязкого состояния обратно в жидкий раствор после 2-4 часов хранения при контролируемой комнатной температуре.

Срок хранения

Онкологические заболевания с каждым днем встречаются все чаще. Врачи-онкологи применяют для их лечения проверенные методы. К одним из таких методов относят химиотерапию с использованием определенных, очень сильных лекарственных препаратов.

«Доксорубицин» является антрациклиновым противоопухолевым антибиотиком, у которого антипролиферативное и антимитотическое действие. Произведен в середине 60-х годов прошлого века. Способ производства - синтетический.

Страна производства

Страны производства Россия, Чехия, Нидерланды, Израиль, Индия, Китай, Австрия. Вне зависимости от производителя, препарат всегда выпускается с одним и тем же действующим веществом.

Форма выпуска

К препарату «Доксорубицин» инструкция по применению указывает, что он выпускается в нескольких лекарственных формах:

• В виде лиофилизата. Его используют в приготовлении раствора, который вводят внутрисосудисто или внутрипузырно (флаконы объемом в 10 мл сложены в картонную упаковку по 10 шт.)
• В виде концентрата. Он также применяется для изготовления раствора, который вводят человеку внутрисосудистым и внутрипузырным способом (стеклянные флаконы объемом 5 мл в коробке от 1 до 10 шт., есть еще большие флаконы по 25 и 50 мл).

Состав

К медикаменту «Доксорубицин» инструкция по применению подтверждает, что активным веществом препарата является доксорубицина гидрохлорид. Его содержание в 1 флаконе лиофилизата 10 мг, в 1 мл концентрата - 2 мг. Вспомогательным веществом лиофилизата является маннитол.

При каких заболеваниях назначается «Доксорубицин»?

Чаще всего в онкологии данный препарат применяют:

• при остеогенной саркоме;
• саркоме мягких тканей;
• саркоме Юинга;
• саркоме Капоши (у ВИЧ-инфицированных);
• злокачественной тимоме;
• ретинобластоме;
• гепатобластоме;
• нейробластоме;
• при опухоли Вильмса;
• трофобластических опухолях;
• при карциноиде;
• в случае острого миелобластного лейкоза;
• острого лимфобластного лейкоза;
• хронического лимфолейкоза;
• нехождкинской лимфомы;
• при миеломной болезни;
• лимфогранулематозе;
• мелкоклеточном раке легкого;
• раке молочных желез;
• раке щитовидной железы;
• раке пищевода;
• при первичном гепатоцеллюлярном раке;
• желудочном раке;
• онкологии поджелудочной железы;
• раке яичников;
• раке эндометрия;
• онкологии предстательной железы;
• при герминогенной опухоли яичка ;
• раке шейки матки;
• онкологии мочевого пузыря;
• раке надпочечников.

Кроме того, данный противоопухолевый антибиотик применяется в качестве профилактического средства после проведенного хирургического вмешательства.

Противопоказания к применению

К препарату «Доксорубицин» инструкция по применению указывает, что он не применяется:

• в случаях, когда угнетен костный мозг в результате лучевого облучения и химиотерапии;
• при лейкопении;
• остром гепатите;
• тяжелых нарушениях в работе печени;
• при тромбоцитопении;
• при тяжелых заболеваниях сердца, например нарушении сердечного ритма, миокардите, инфаркте миокарда в острой фазе;
• анемии;
• в случаях, когда ранее уже проводилось лечение антрациклинами;
• во время беременности и лактации;
• в случаях повышенной чувствительности к гидроксибензоатам.

Если предстоит введение медикамента внутрь пузыря, то это не рекомендуется делать тем пациентам, у которых имеются инвазивные опухоли и пенетрация в стенку мочевого пузыря, а также при наличии инфекций и воспалений этой сферы.

Способ применения

К лекарству «Доксорубицин» инструкция по применению указывает, что при помощи лиофилизата изготавливается раствор, который вводят внутривенно, внутрипузырно, внутриартериально. Может проводиться монотерапия, а также часто комбинируют «Доксорубицин» и другие цитостатические средства. Дозы должны соответствовать выбранному врачом-онкологом курсу лечения. Все назначения проводятся в индивидуальном порядке.

Для восстановления лиофилизата применяется вода для инъекций, а также раствор натрия хлорида 0,9%-й. Делают это именно перед применением. Необходимая разовая доза также дополнительно разводится натрием хлоридом в пропорции 1 мг на 1 мл.

При внутривенном введении полученным раствором наполняют систему для внутривенных вливаний. Иглу или катетер необходимо установить точно в вену. Их выбирают тщательным образом, поскольку вена, которая находится под суставом, слишком мелкая и ее легко повредить.

Если нарушен лимфатический или венозный отток конечности, то лучше ее не использовать для вливаний препарата. Это подтверждают к медикаменту «Доксорубицин» отзывы медицинских работников.

Дозировка при внутривенном вливании

При монотерапии - для одного цикла терапии потребуется 60-70 мг препарата в расчете на 1 квадратный метр поверхности тела. Цикл повторяют каждые три недели. Можно разбивать дозу на несколько раз, но, как правило, этого не происходит. Цикловую дозу вводят однократно. Но при таком использовании препарат «Доксорубицин» очень токсичен, особенно для сердечно-сосудистой системы. Поэтому для снижения негативного воздействия на организм терапию проводят каждую неделю в минимальной дозировке 10-20 мг на 1 квадратный метр тела.

Максимально допустимая доза за сутки 550 мг на 1 квадратный метр.

Необходимость в строгом мониторинге функции сердца при химиотерапии возникает тогда, когда пациент уже принимал кардиотоксические препараты или получал лучевое облучение в перикардиальную область.

Контролируют также общий билирубин в сыворотке крови, особенно если нарушена работа печени под действием доксорубицина. В этих случаях снижают дозировку препарата на 50 %, иногда на 75 %. Это указывает к медикаменту «Доксорубицин» инструкция по применению. Отзывы врачей также подтверждают эту информацию.

Если пациент уже проходил терапию противоопухолевыми препаратами, то ему врачи должны увеличить интервал между циклами или назначить более низкую дозу. Этого требует имеющееся у человека ожирение, опухолевая инфильтрация костного мозга, пожилой и детский возраст.

Если имеется поверхностная опухоль мочевого пузыря, то назначают введение препарата внутрипузырно. Когда проводилась трансуретральная резекция, чтобы не появился рецидив, применяют «Доксорубицин». Но, как уже было отмечено выше, при инвазивной опухоли с пенетрацией в стенку пузыря не применяют внутрипузырное вливание.

Дозировка при внутрипузырном вливании

Каково еще у препарата «Доксорубицин» применение?

Для одной инсталляции требуется 35-50 мг препарата. Все зависит от того, какова цель применения - для профилактики или лечения. Продолжительность перерыва тоже разнится - это может быть неделя или месяц.

Изменение положения тела с бока на бок необходимо для равномерного распределения лекарства внутри мочевого пузыря. Делать это нужно через каждые четверть часа. Общая продолжительность одной инсталляции 1-2 часа, после чего требуется опорожнение мочевого пузыря.

После проведенного курса велика вероятность появления:

• дискомфорта в области, где расположен мочевой пузырь;
• дизурии;
• никтурии;
• полиурии;
• гематурии;
• боли при мочеиспускании;
• некроза стенки мочевого пузыря.

Это же подтверждают о лекарстве «Доксорубицин» отзывы пациентов.

Эти признаки говорят о том, что появился химический цистит. В данном случае доза препарата растворяется в 100 мл натрия хлорида 0,9%-го. Проблема катетеризации существует, и ей необходимо уделять должное внимание. Особенно если наблюдается обструкция мочеиспускательного канала при массивной внутрипузырной опухоли.

Если у человека обнаружен гепатоцеллюлярный рак, ему назначают внутриартериальное введение препарата. Таким образом усиливается местное воздействие и снижается токсическая нагрузка.

Дозировка при внутриартериальном введении

От 30 до 150 мг препарата требуется на 1 квадратный метр тела при таком способе вливания. Перерыв между циклами 3 недели (в случаях профилактики - 3 месяца). Более высокая доза используется тогда, когда препарат можно одновременно выводить из организма экстракорпоральным способом.

Концентрат доксорубицина также применяется для внутривенных и внутрипузырных вливаний. Состояние пациента, клинические показания и схема цитотоксической терапии напрямую влияют на режим и дозировку.

«Доксорубицин» побочные действия также имеет. От химиотерапии данным препаратом возникает много негативных реакций со стороны организма:

• Желудочно-кишечный тракт реагирует появлением тошноты, рвоты, эзофагита, стоматита, изъязвлений в желудке и кишечнике, реже диареи и анорексии. Эти неприятные симптомы, как правило, возникают через две недели с первого дня введения препарата в организм человека. Провоцируют возникновение тяжелых инфекций.
• Сердечно-сосудистая система и система кроветворения реагируют сердечной недостаточностью, сильной одышкой, учащенным и неритмичным сердцебиением, отечностью лодыжек и стоп (если проявились эти симптомы, препарат нужно отменить, в противном случае может развиться необратимая летальная кардиомиопатия, что полностью зависит от дозировки и продолжительности цикла терапии), острой желудочковой и предсердной аритмией, в редких случаях токсическим миокардитом, синдромом перикардита-миокардита, пик достигается через две недели с начала терапии. Интересно, что восстановление формулы крови происходит спустя 20 дней после отмены препарата. Нередки случаи тромбоцитопении, гиперемии по ходу вены и прилива крови к лицу, флебосклероза (при быстром введении в малую вену).
• Мочеполовая система откликается на химиотерапию нефропатией, гиперурикемией, изменением цвета мочи (красного цвета), жжением в пузыре и уретре (внутрипузырное введение дает такой эффект), затрудненностью мочеиспускания, гематурией, циститом.
• Возможны аллергические реакции - появление кожной сыпи, зуда, озноба, высокой температуры, анафилактического шока.
• Кожные покровы реагируют потемнением ногтевых пластин, ладоней, подошв, алопецией, лучевой эритемой, целлюлитом, экстравазатом, некрозом, слезотечением, конъюнктивитом.

Дополнительно наблюдается у пациентов общее недомогание, частое проявление озноба, лихорадки, прилива жара к лицу, потливости. Вот какие у препарата «Доксорубицин» побочные действия после химиотерапии.

Недопустимо смешение «Доксорубицина» с другим противоопухолевым медикаментом.

Дважды в неделю подвергаются контролю кровь, сердце, печень, поскольку при лечении угнетается костномозговое кроветворение, проявляется кардиотоксичность. Если отсутствует гематотоксичность, повторяют курс терапии.

Проведение любых стоматологических манипуляций нужно осуществить до терапии, поскольку велик риск развития микробной инфекции, десны могут сильно кровоточить, заживание проходить дольше.

Если препарат случайно попал под кожу, необходимо срочно прекратить его введение. Далее нужна будет другая вена.

Урикозурические противоподагрические медикаменты потребуется назначить в тех случаях, если повысился риск развития нефропатии, вследствие чего растет мочевая кислота в сыворотке крови. Чтобы она выводилась, нужно обязательно пить много жидкости и контролировать диурез. Это подтверждает к лекарству «Доксорубицин» инструкция.

Также обязательным должно быть соблюдение стерильных условий при приготовлении раствора для инъекций. Медицинский персонал должен быть высококвалифицированным. Утилизируются использованные шприцы, флаконы, ампулы, иглы. Если остался неиспользованный препарат, он также уничтожается.

Взаимодействие препарата с другими средствами

Врач-онколог должен сам оценивать совместимость действующего вещества «Доксорубицина» с другими лекарственными средствами. Инструкция на этот счет информации не содержит.

«Доксорубицин»: аналоги и синонимы

У большинства лекарственных препаратов существуют аналоги и синонимы. Есть они и у противоопухолевого антибиотика «Доксорубицин». Рассмотрим их более подробно:

• «Доксорубицин-Тева».
• «Доксорубицин-Ронц».
• «Доксорубицин-Деко».
• «Доксорубицин-Лахема».
• «Доксорубицин-Эбеве».
• «Доксорубицин-Ферейн».
• «Адрибластин быстрорастворимый».
• «Доксолек».
• «Онкодокс-50».
• «Онкодокс-10».
• «Келикс».

К каждому аналогу имеется инструкция. Так, к препарату «Доксорубицин-Тева» инструкция по применению полностью идентична аннотации к «Доксорубицину».

Но в любом случае дозировка и курс терапии подбираются специалистом в индивидуальном порядке.

Условия и сроки хранения

Как утверждает к медикаменту «Доксорубицин» инструкция, при хранении препарата необходимо следить, чтобы к нему не имели доступа маленькие дети. Сохраняет свои свойства препарат только в холодильнике. Температура для лиофилизата оптимальная около 5 градусов Цельсия, для концентрата - 2-8 градусов Цельсия. Лекарственное средство не подлежит заморозке.

«Доксорубицин» годен в течение двух лет со дня производства при условии соблюдения всех условий хранения.

Приобрести медикамент можно в аптечной сети по рецепту врача.

Стоимость

Цена полностью зависит от производителя, но в среднем один флакон концентрата в 2 мг стоит 350 рублей, лиофилизат в 50 мг - 700 рублей. Чем больше флаконов в упаковке, тем дороже. Максимум можно отдать около 1 400 рублей.

Противоопухолевый антибиотик

Препарат: ДОКСОРУБИЦИН (DOXORUBICIN)

Активное вещество: doxorubicin
Код АТХ: L01DB01
КФГ: Противоопухолевый антибиотик
Коды МКБ-10 (показания): C15, C16, C22.0, C25, C34, C37, C40, C45, C46, C49.0, C50, C53, C54.1, C56, C61, C62, C64, C67, C73, C81, C82, C83, C90.0, C91.0, C91.1, C92.0
Рег. номер: ЛП-000364
Дата регистрации: 24.02.11
Владелец рег. удост.: СПбНИИВС ФМБА (Россия)

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СОСТАВ И УПАКОВКА

Вспомогательные вещества: маннитол 40 мг.

флаконы (10) - коробки картонные.

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТА.
Описание препарата утверждено компанией-производителем в 2011 г.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius.

Оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие. Механизм действия заключается во взаимодействии с ДНК, ингибировании топоизомеразы II, ДНК- и РНК полимераз, образовании свободных радикалов и прямом воздействии на мембраны клеток, что приводит к подавлению репликации ДНК и синтеза нуклеиновых кислот, а также прямому цитотоксическому действию. Клетки чувствительны к препарату в S- и G2-фазах.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

После в/в введения доксорубицин демонстрирует многофазовое распределение: в течение первых пяти минут происходит быстрый захват доксорубицина тканями и снижение его концентраций в плазме; длительный T 1/2 обусловлен второй фазой - фазой медленной элиминации из тканей. Концентрируется в печени, почках, миокарде, селезенке, легких. Через гематоэнцефалический барьер не проникает. Пенетрирует через плаценту; выделяется с грудным молоком. Связь с белками плазмы составляет около 75%. V d - от 20 до 30 л/кг. Клиренс препарата из плазмы варьирует от 8 до 20 мл/мин/кг.

Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола. Ферментативное восстановление доксорубицина приводит к образованию свободных радикалов, что может способствовать проявлению кардиотоксического действия. Терминальный T 1/2 доксорубицинола сходен с таковым доксорубицина и составляет 20-48 ч.

Клиренс доксорубицина осуществляется, в основном, путем метаболизма и экскреции с желчью. Примерно 40% дозы выводится с желчью в течение 5 дней. Только 5-12% доксорубицина и его метаболитов обнаруживается в моче за тот же период времени. В течение 7 дней в виде доксорубицинола с мочой выводится менее 3% дозы.

Системный клиренс доксорубицина значительно снижается у женщин с ожирением, масса тела которых составляет более 130% от оптимальной.

Фармакокинетика в особых группах

Дети

Клиренс доксорубицина у детей старше 2-х лет превышает таковой у взрослых. Клиренс у детей младше 2-х лет приближается к значениям клиренса у взрослых.

Пожилые

Коррекции дозы с учетом возраста не требуется.

Средний клиренс доксорубицина у мужчин значительно выше, чем у женщин. Однако, терминальный T 1/2 доксорубицина у мужчин - более длительный по сравнению с женщинами (54 и 35 ч соответственно).

Раса

Влияние расы на фармакокинетику доксорубицина не изучалось.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени клиренс доксорубицина и доксорубицинола снижается.

Нарушение функции почек

Влияние функции почек на фармакокинетику доксорубицина не изучалось.

ПОКАЗАНИЯ

Рак молочной железы, рак легкого (мелкоклеточный), мезотелиома, рак пищевода, рак желудка, первичный гепатоцеллюлярный рак, инсулинома, карциноид, рак головы и шеи, рак щитовидной железы, злокачественная тимома, рак яичников, герминогенные опухоли яичка, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства), рак эндометрия, рак шейки матки, саркома матки, саркома Юинга, рабдомиосаркома, нейробластома, опухоль Вильмса, остеогенная саркома, саркома мягких тканей, саркома Капоши, острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы, множественная миелома.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ

В/в, внутрипузырно или внутриартериально.

Доксорубицин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы. Восстановленный раствор препарата рекомендуется использовать сразу после приготовления.

В/в введение

В качестве монотерапии рекомендованная доза на цикл составляет 60-75 мг/кв.м каждые три недели. Обычно препарат вводится однократно в течение цикла; однако, цикловую дозу можно разделить на несколько введений (например, вводить по 25-30 мг/м 2 /сут. в течение первых трех дней подряд каждые 4 недели).

Для уменьшения токсического действия доксорубицина, особенно кардиотоксичности применяется еженедельный режим введения препарата по 10-20 мг/м 2 ;

В комбинации с другими противоопухолевыми препаратами доксорубицин назначается в цикловой дозе 30-60 мг/м 2 каждые 3-4 недели. Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической).

Суммарная доза доксорубицина не должна превышать 550 мг/м 2 .

Пациентам, получавшим ранее лучевую, терапию на область средостения/перикардиальную область или принимавшим другие кардиотоксические препараты, при необходимости увеличения суммарной дозы доксорубицина более 450 мг/м 2 , введение препарата следует проводить под строгим мониторингом функции сердца.

Нарушение функции печени. У пациентов с гипербилирубинемией доза доксорубицина должна быть уменьшена в соответствии с концентрацией общего билирубина:

Если уровень билирубина в сыворотке крови составляет 1.2-3 мг/дл, вводимая доза препарата должна быть снижена на 50% от рекомендованной;

Если уровень билирубина в сыворотке крови превышает 3 мг/дл, то вводимая доза препарата должна быть снижена на 75% от рекомендованной.

Другие специальные группы пациентов. Рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, у детей, у пациентов пожилого возраста, у пациентов с ожирением (если масса тела составляет более 130% от идеальной, отмечается снижение системного клиренса доксорубицина), а также у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга.

Приготовление раствора и введение

Лиофилизат доксорубицина растворяется 0.9% раствором натрия хлорида или водой для инъекций. Полученный раствор с необходимым количеством доксорубицина дополнительно разбавляется 0.9% раствором натрия хлорида до концентрации не более 1 мг/1 мл. Препарат вводится в/в медленно (в течение 3-10 мин) в порт для инъекций системы для в/в вливаний, во время быстрой инфузии 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида. Перед инъекцией необходимо убедиться, что игла или катетер установлены точно в вене. Избегать введения в мелкие вены и в вены над суставами; следует соблюдать осторожность и не производить венепункции и последующее введение доксорубицина на конечностях, где имеются нарушения венозного и лимфатического оттока.

Введение в мочевой пузырь

Введение в мочевой пузырь применяется для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря, а также профилактики рецидивов после трансуретральной резекции. Введение в мочевой пузырь не является подходящим для лечения инвазивных опухолей с пенетрацией в мышечную стенку мочевого пузыря.

Рекомендуемая доза для внутрипузырного введения - 30-50 мг на инсталляцию, с интервалами между введениями от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от целей терапии - лечение или профилактика. Рекомендуемая концентрация раствора - 1 мг/1 мл воды для инъекций или 0.9% раствора натрия хлорида. После завершения инсталляции, для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок каждые пятнадцать минут. Как правило, препарат должен находиться в мочевом пузыре в течение 1-2 ч. В конце инсталляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздерживаться от приема жидкости в течение 12 ч перед инсталляцией. Системное всасывание доксорубицина при инсталляции в мочевой пузырь является очень низким.

При проявлениях местного токсического действия (химический цистит, который может проявляться дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу, предназначенную для инсталляции, следует растворить в 50-100 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (например, при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями).

Внутриартериальное введение

Больным с гепатоцеллюлярным раком для обеспечения интенсивного местного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия доксорубицин может быть введен внутриартериально в общую печеночную артерию в дозе 30-150 мг/м с интервалом от 3 недель до 3 месяцев. Более высокие дозы следует применять только в тех случаях, когда одновременно осуществляется экстракорпоральное выведение препарата. Поскольку этот метод потенциально опасен, и при его использовании может произойти распространенный некроз ткани, внутриартериальное введение могут осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Со стороны органов кроветворения: дозозависимая, обратимая лейкопения и нейтропения. Возможно также развитие тромбоцитопении и анемии. Лейкопения обычно достигает наиболее низкого значения через 10-14 дней после введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявлением ранней (острой) кардиотоксичности доксорубицина является в первую очередь синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения сегмента ST-T). Также могут отмечаться тахиаритмии (включая и желудочковую тахикардию), желудочковая экстрасистолия, а также брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада пучка Гиса. Возникновение этих явлений не всегда является прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, и не требуют отмены терапии доксорубицином. Позднее (отсроченное) поражение миокарда проявляется снижением фракции выброса левого желудочка без клинических симптомов и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН) (одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа). Также могут отмечаться подострые явления (перикардит/миокардит). Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии является опасная для жизни ЗСН, которая представляет собой токсичность, ограничивающую кумулятивную дозу препарата. Флебит, тромбофлебит, тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом).

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит или эзофагит (в тяжелых случаях может развиться изъязвление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта), гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, боли в области живота, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, диарея, колит. Повышение концентрации общего билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения доксорубицина, гиперурикемия.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит/кератит, слезотечение.

Со стороны репродуктивной системы: аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза); олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии).

Со стороны кожи и кожных придатков: в большинстве случаев развивается обратимая полная алопеция. Возобновление роста волос обычно начинается через 2-3 месяца после прекращения введения препарата. Также могут возникать гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, крапивница, сыпь, зуд. У некоторых больных, которым ранее проводилась лучевая терапия после введения доксорубицина (обычно через 4-7 дней) отмечались гиперчувствительность раздраженной кожи, появление эритемы с образованием пузырьков, отек, сильная боль, влажный эпидермит в местах, соответствующих полям облучения.

Со стороны нервной системы: периферийная нейротоксичность в форме региональных сенсорных и/или двигательных нарушений была отмечена у пациентов при внутривенном введении доксорубицина, в основном в сочетании с цисплатином. Эпилептические припадки и кома отмечались у пациентов, получавших доксорубицин в комбинации с цисплатином и винкристином.

Аллергические реакции: кожная сыпь, дерматит, крапивница, гиперемия кожи ладоней и подошв, бронхоспазм, анафилаксия (редко).

Местные реакции: нередко выявляется эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит. Также может развиться флебосклероз, особенно, если доксорубицин вводится повторно в небольшую вену. В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжелое воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей.

Внутриартериальное введение доксорубицина может вызвать в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса препаратов в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.

Введение в мочевой пузырь может привести к появлению симптомов химического цистита (дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и констрикции мочевого пузыря.

Прочие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, приливы жара к лицу, гиперурикемия или нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты, развитие острого лимфоцитарного или миелоцитарного лейкоза.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Повышенная чувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам;

Беременность и период кормления грудью;

- в/в введение противопоказано при: выраженной миелосупрессии (количество нейтрофилов менее 1500 клеток/мм 3), предшествующей терапии другими антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах; выраженной печеночной недостаточности, тяжелой сердечной недостаточности и аритмиях, недавно перенесенном инфаркте миокарда, острых вирусных инфекциях (в т.ч. при ветряной оспе, опоясывающем герпесе);

- введение в мочевой пузырь противопоказано при: при инфекциях мочевыводящих путей, инвазивных опухолях с пенетрацией в стенку мочевого пузыря, воспалении мочевого пузыря.

С осторожностью. Пациенты с факторами риска развития кардиотоксичности; пациенты, получавшие ранее интенсивную химиотерапию, дети, пожилые пациенты, пациенты с ожирением, пациенты с опухолевой инфильтрацией костного мозга (может потребоваться снижение стартовых доз или увеличение интервалов между дозами); применение в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой или другой противоопухолевой терапией; пациенты с нарушением функции печени.

БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ

Противопоказан при беременности и в период кормления грудью.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Лечение доксорубицином должно проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых препаратов.

Для снижения риска токсического поражения сердца рекомендуется до начала во время терапии доксорубицином проводить регулярный контроль его функции, включая оценку фракции выброса левого желудочка по данным эхокардиографии или многоканальная радиоизотопная ангиография, а также ЭКГ-контроль. Для Ранний клинический диагноз сердечной недостаточности, обусловленной применением препарата, очень важен для его успешного лечения. При обнаружении признаков хронической кардиотоксичности лечение доксорубицином немедленно прекращают.

Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит транзиторный (обратимый) характер, и обычно ее не рассматривают как показание к отмене терапии доксорубицином. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы. Вероятность развития нарушения функции миокарда составляет примерно 1-2% при суммарной дозе, равной 300 мг/кв.м; вероятность этого медленно возрастает при общей суммарной дозе в 450-550 мг/кв.м. Затем риск развития застойной сердечной недостаточности резко возрастает, поэтому рекомендуется не превышать общую суммарную дозу в 550 мг/кв.м. Если у пациента имеется какой-либо дополнительный риск возникновения кардиотоксичности (например, указания в анамнезе на заболевание сердца, предшествующая терапия антрациклинами или антрацендионами, предшествующая лучевая терапия области средостения, одновременное применение других потенциально кардиотоксичных препаратов, таких как циклофосфамид и фторурацил), то токсическое действие может проявляться и при более низких кумулятивных дозах, и контроль функции сердца должен быть особенно строгим. Вызванная доксорубицином кардиотоксичность развивается преимущественно и ходе курса терапии или в течение двух месяцев после его окончания, однако, могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии). В процессе лечения доксорубицином необходимо проводить оценку гематологических показателей до и во время каждого цикла терапии, включая определение количества лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови и печеночных функциональных тестов.

При появлении первых признаков экстравазации доксорубициина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации. Целесообразно использовать пакеты со льдом.

По возможности следует избегать введения в вены над суставами или в вены конечностей с нарушенным венозным или лимфатическим дренированием.

При применении доксорубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Такие мероприятия как повышенная гидратация, ощелачивание мочи и профилактическое назначение аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться корректировка доз противоподагрических средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты на фоне лечения препаратом.

Больных с развившейся нейтропенией/лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения инфекции.

Отказ от иммунизации, если она не одобрена врачом в интервале от 3 месяцев до 1 года после приема препарата; др. членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита; избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доксорубицином и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции. При работе с доксорубицином необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1% хлора). При попадании препарата на кожу - немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 мин.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Острая передозировка доксорубицина может привести к тяжелой миелосупрессии (преимущественно к лейкопении и тромбоцитопении), к токсическим эффектам со стороны желудочно-кишечного тракта, вызвать острые поражения сердца. Антидот к доксорубицину не известен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия, сопровождающаяся госпитализацией, назначением антибактериальных препаратов.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

При применении доксорубицина в комбинации с другими цитотоксическими средствами возможно проявление аддитивной токсичности, особенно в отношении костного мозга/системы кроветворения и желудочно-кишечного тракта.

При одновременном использовании доксорубицина и других цитотоксических препаратов, которые обладают потенциальной кардиотоксичностью (например, фторурацил и/или циклофосфамид) требуется проведение тщательного контроля функции сердца в течение всего курса терапии.

На фоне терапии доксорубицином возможно усиление явлений геморрагического цистита, вызываемого циклофосфамидом и усиление гепатотоксичности меркаптопурина. Изменения функции печени, вызванные сопутствующей терапией, могут отразиться на метаболизме, фармакокинетике, терапевтической эффективности и/или токсичности доксорубицина.

Стрептозоцин увеличивает период полувыведения доксорубицина.

Введение паклитаксела до доксорубицина может привести к увеличению плазменных концентраций доксорубицина и/или его метаболитов в плазме. Этот эффект является минимальным, когда доксорубицин применяют до паклитаксела.

Доксорубицин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу доксорубицина. Фармацевтически несовместим с гепарином, дексаметазоном, гидрокортизоном, натрия сукцинатом, аминофиллином, цефалотином, фторурацилом и др. противоопухолевыми препаратами.

При одновременном приеме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

Препарат отпускается по рецепту.

УСЛОВИЯ И СРОКИ ХРАНЕНИЯ

Препарат хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 5°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности - 2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.