Иммунология: функционирование Т-клеток. Синтез антител

Антитела (иммуноглобулины, ИГ, Ig) - особый класс гликопротеинов, присутствующих на поверхности B-лимфоцитов в виде мембраносвязанных рецепторов и в сыворотке крови и тканевой жидкости в виде растворимых молекул, и обладающих способностью очень избирательно связываться с конкретными видами молекул, которые в связи с этим называютантигенами. Антитела являются важнейшим фактором специфического гуморального иммунитета. Антитела используются иммунной системой для идентификации и нейтрализации чужеродных объектов - например, бактерий и вирусов. Антитела выполняют две функции: антиген-связывающую и эффекторную (вызывают тот или иной иммунный ответ, например, запускают классическую схему активации комплемента).

Антитела синтезируются плазматическими клетками, которыми становятся некоторые В-лимфоциты, в ответ на присутствие антигенов. Для каждого антигена формируются соответствующие ему специализировавшиеся плазматические клетки, вырабатывающие специфичные для этого антигена антитела. Антитела распознают антигены, связываясь с определённым эпитопом - характерным фрагментом поверхности или линейной аминокислотной цепи антигена.

Антитела представляют собой белки глобулиновой природы (иммуноглобулины) образующиеся в организме под воздействием антигена и обладающие способностью избирательно связываться с ним. Существуют пять разновидностей молекул (классов) иммуноглобулинов с молекулярной массой от 150 до 900 тыс. дальтон: IgM, lgG, IgA, IgE, IgD. Молекулы иммуноглобулинов состоят из двух легких (L) и двух тяжелых (Н) полипептидных цепей, соединенных между собой дисульфидными связями. Оба типа цепей, соединенных между собой, обладают антигенностью. У тяжелых цепей она специфична для каждого класса иммуноглобулинов и соответственно классам Н-цепи обозначаются m , g , a , e , s . Легкие цепи в антигенном отношении делятся на две разновидности - X и l , одинаковые для, разных классов. Антигенные различия тяжелых цепей используют для получения антисывороток, позволяющих выявить наличие в исследуемом материале иммуноглобулинов того или иного класса. Легкие цепи IgG состоят из двух участков (доменов): вариабельных (VL) и константных (CL). Тяжелые цепи включают в себя один вариабельный (V Н) и 3 константных участка (CH 1 , CH 2 , СН 3). Вариабельные участки легких и тяжелых цепей формируют активные центры антител (VL -VH). Участок CL - CH 1 определяет небольшие различия в последовательности расположения аминокислот у индивидуумов одного и того же вида (аллоантигенные различия молекул IgM). Область CH 2 -CH 2 участвует в фиксации и активации комплемента, а область СН 3 -СН 3 - в фиксации антитела к клеткам (лимфоцитам, макрофагам, тучным клеткам). Данный тип строения молекулы характерен и для всех остальных классов иммуноглобулинов, различия заключаются в дополнительной организации этой основной единицы. Так, Н-цепь IgM состоит не из 4, а из 5 доменов, а вся молекула IgM представляет собой пентамер молекулы IgG, соединенный дополнительными полипептидными
J-цепями. IgA может быть в форме мономеров, димеров и секреторного IgA. Последние две формы имеют дополнительные (димеры) J или J и S цепи (секреторный). Другие свойства антител представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Основные характеристики иммуноглобулинов человека

© п/п	Показатели	IgM	IgG	IgA	IgE	IgD
1.	Молекулярная масса	900т.	150т.	170т. и 300т.	190т.	180т.
2.	Уровень в крови в г/л	0,5 - 1,8	6 -16	1 - 5	0,00002	0,03 - 0,04
3.	Тип тяжелых цепей	m 1 - m 2	g 1 - g 4	a 1 - a 2	e	s
4.	Формула	5 H5L	2H2L	4H4L	2H2L	2H2L
5.	Фиксация С	++++	++	+ S	-	-
6.	Нейтрализация токсинов	+	+	+	-	-
7.	Агглютинация	+	+	+	-	-
8.	Бактериолиз	+	+	?	-	-
9.	Прохождение плаценты	-	+	-	-	-

Молекула антитела связывается с детерминантой антигена не целиком, а лишь определенной своей частью, называемой активным центром. Активный центр представляет собой полость или щель, соответствующую пространственной конфигурации детерминантной группы антигена. Один из активных центров по разным причинам может быть функционально инертным. Такие антитела называются неполными. Их появлению обычно предшествует образование полных, т. е. антител с двумя (IgG) активными центрами. Неполные антитела встречаются у разных классов иммуноглобулинов.
Территориально эти клетки располагаются в селезенке, лимфоузлах, костном мозге, лимфоидных образованиях слизистых оболочек.
При первичном контакте организма с антигеном и антителообразовании различают индуктивную и продуктивные фазы. Продолжительность первой фазы составляет около 2 суток. В этот период происходит пролиферация и дифференцировка лимфоидных клеток, развитие плазмобластической реакции. Вслед за индуктивной наступает продуктивная фаза. В сыворотке крови антитела начинают определяться с З-го дня после контакта с антигеном. Эти антитела относятся к классу IgM. С 5-7 дня происходит постепенная смена синтеза IgM на синтез IgG той же специфичности. Обычно к 12-15 дню кривая антителообразования достигает максимума, далее уровень антител начинает снижаться, но определенное их количество можно обнаружить и через много месяцев, а иногда и лет. При повторном контакте организма с тем же антигеном индуктивная фаза занимает лишь несколько часов. Продуктивная фаза протекает быстрее и интенсивнее, осуществляется синтез преимущественно IgG.

Иммуноглобулины всех изотипов бифункциональны. Это означает, что иммуноглобулин любого типараспознает и связывает антиген, а затем усиливает киллинг и/или удаление иммунных комплексов, сформированных в результате активации эффекторных механизмов.

Одна область молекулы антител (Fab) определяет её антигенную специфичность, а другая (Fc) осуществляет эффекторные функции: связывание с рецепторами, которые экспрессированы на клетках организма (например, фагоцитах); связывание с первым компонентом (C1q) системы комплемента для инициации классического пути каскада комплемента.

· IgG является основным иммуноглобулином сыворотки здорового человека (составляет 70-75 % всей фракции иммуноглобулинов), наиболее активен во вторичном иммунном ответеи антитоксическом иммунитете. Благодаря малым размерам (коэффициент седиментации 7S, молекулярная масса 146 кДа) является единственной фракцией иммуноглобулинов, способной к транспорту через плацентарный барьер и тем самым обеспечивающей иммунитет плода и новорожденного. В составе IgG 2-3 % углеводов; два антигенсвязывающих F ab -фрагмента и один F C -фрагмент. F ab -фрагмент (50-52 кДа) состоит из целой L-цепи и N-концевой половины H-цепи, соединённых между собой дисульфидной связью, тогда как F C -фрагмент (48 кДа) образован C-концевыми половинами H-цепей. Всего в молекуле IgG 12 доменов (участки, сформированные из β-структуры и α-спиралей полипептидных цепей Ig в виде неупорядоченных образований, связанных между собой дисульфидными мостиками аминокислотных остатков внутри каждой цепи): по 4 на тяжёлых и по 2 на лёгких цепях.

· IgM представляют собой пентамер основной четырёхцепочечной единицы, содержащей две μ-цепи. При этом каждый пентамер содержит одну копию полипептида с J-цепью (20 кДа), который синтезируется антителообразующей клеткой и ковалентно связывается между двумя соседними F C -фрагментами иммуноглобулина. Появляются при первичном иммунном ответе B-лимфоцитами на неизвестный антиген, составляют до 10 % фракции иммуноглобулинов. Являются наиболее крупными иммуноглобулинами (970 кДа). Содержат 10-12 % углеводов. Образование IgM происходит ещё в пре-B-лимфоцитах, в которых первично синтезируются из μ-цепи; синтез лёгких цепей в пре-B-клетках обеспечивает их связывание с μ-цепями, в результате образуются функционально активные IgM, которые встраиваются в поверхностные структуры плазматической мембраны, выполняя роль антиген распознающего рецептора; с этого момента клетки пре-B-лимфоцитов становятся зрелыми и способны участвовать в иммунном ответе.

· IgA сывороточный IgA составляет 15-20 % всей фракции иммуноглобулинов, при этом 80 % молекул IgA представлено в мономерной форме у человека. Основной функцией IgA является защита слизистых оболочек дыхательных, мочеполовых путей и желудочно-кишечного тракта от инфекций. Секреторный IgA представлен в димерной форме в комплексесекреторным компонентом, содержится в серозно-слизистых секретах (например в слюне, слезах, молозиве, молоке, отделяемом слизистой оболочки мочеполовой и респираторной системы). Содержит 10-12 % углеводов, молекулярная масса 500 кДа.

· IgD составляет менее одного процента фракции иммуноглобулинов плазмы, содержится в основном на мембране некоторых В-лимфоцитов. Функции до конца не выяснены, предположительно является антигенным рецептором с высоким содержанием связанных с белком углеводов для В-лимфоцитов, ещё не представлявшихся антигену. Молекулярная масса 175 кДа.

Классификация по антигенам

· так называемые «антитела-свидетели заболевания», наличие которых в организме сигнализирует о знакомстве иммунной системы с данным возбудителем в прошлом или о текущем инфицировании этим возбудителем, но которые не играют существенной роли в борьбе организма с возбудителем (не обезвреживают ни самого возбудителя, ни его токсины, а связываются со второстепенными белками возбудителя).

· аутоагрессивные антитела, или аутологичные антитела, аутоантитела - антитела, вызывающие разрушение или повреждение нормальных, здоровых тканей самого организмахозяина и запускающие механизм развития аутоиммунных заболеваний.

· аллореактивные антитела, или гомологичные антитела, аллоантитела - антитела против антигенов тканей или клеток других организмов того же биологического вида. Аллоантитела играют важную роль в процессах отторжения аллотрансплантантов, например, при пересадке почки, печени, костного мозга, и в реакциях на переливание несовместимой крови.

· гетерологичные антитела, или изоантитела - антитела против антигенов тканей или клеток организмов других биологических видов. Изоантитела являются причиной невозможности осуществления ксенотрансплантации даже между эволюционно близкими видами (например, невозможна пересадка печени шимпанзе человеку) или видами, имеющими близкие иммунологические и антигенные характеристики (невозможна пересадка органов свиньи человеку).

· антиидиотипические антитела - антитела против антител, вырабатываемых самим же организмом. Причём это антитела не «вообще» против молекулы данного антитела, а именно против рабочего, «распознающего» участка антитела, так называемого идиотипа. Антиидиотипические антитела играют важную роль в связывании и обезвреживании избытка антител, в иммунной регуляции выработки антител. Кроме того, антиидиотипическое «антитело против антитела» зеркально повторяет пространственную конфигурацию исходного антигена, против которого было выработано исходное антитело. И тем самым антиидиотипическое антитело служит для организма фактором иммунологической памяти, аналогом исходного антигена, который остаётся в организме и после уничтожения исходных антигенов. В свою очередь, против антиидиотипических антител могут вырабатыватьсяанти-антиидиотипические антитела и т. д.

· Моноклональные антитела - антитела, вырабатываемые иммунными клетками, принадлежащими к одному клеточному клону, то есть произошедшими из одной плазматической клетки-предшественницы. Моноклональные антитела могут быть выработаны против почти любого природного антигена (в основном белки и полисахариды), который антитело будет специфически связывать. Они могут быть далее использованы для детекции (обнаружения) этого вещества или его очистки.

· Гибридома - гибридная клетка, искусственно полученная на основе слияния продуцирующей антитела В-лимфоцита с раковой клеткой, придающей этой гибридной клетке способность неограниченного размножения при культивировании in vitro, которая осуществляет синтез специфических иммуноглобулинов одного изотипа - моноклональных антител.Гибридомы, продуцирующие моноклональные антитела, размножают или в аппаратах, приспособленных для выращивания культур клеток или же вводя их внутрибрюшинно особой линии (асцитным) мышам. В послед­нем случае моноклональные антитела накап­ливаются в асцитной жидкости, в которой размножаются гибридомы. Полученные как тем, так и другим способом моноклональные антитела подвергают очистке, стандартиза­ции и используют для создания на их основе диагностических препаратов. Гибридомные моноклональные антитела нашли широкое применение при создании диагностических и лечебных иммунобиоло­гических препаратов.

18. Антителообразование: первичный и вторичный иммунный ответ. Иммунологическая память.

Антителообразование - образование специфических иммуноглобулинов, индуцированное антигеном; происходит главным образом в зрелых плазматических клетках, а также в плазмобластах и лимфобластах.

Основная масса антител образуется в клетках плазмоцитарного ряда (плазмобласт, проплазмоцит, плазмоцит). Каждая из них продуцирует антитела только одной специфичности, т. е. к одной антигенной детерминанте.

Иммунный ответ - последовательно развертывающаяся многоуровневая реакция антител и иммунных органов на антиген, сопровождающаяся гемодинамическими сдвигами.

При первичном контакте организма с антигеном и антителообразовании различают индуктивную и продуктивные фазы. Продолжительность первой фазы составляет около 2 суток. В этот период происходит пролиферация и дифференцировка лимфоидных клеток, развитие плазмобластической реакции. Вслед за индуктивной наступает продуктивная фаза. В сыворотке крови антитела начинают определяться с З-го дня после контакта с антигеном. Эти антитела относятся к классу IgM. С 5–7 дня происходит постепенная смена синтеза IgM на синтез IgG той же специфичности. Обычно к 12-15 дню кривая антителообразования достигает максимума, далее уровень антител начинает снижаться, но определенное их количество можно обнаружить и через много месяцев, а иногда и лет. При повторном контакте организма с тем же антигеном индуктивная фаза занимает лишь несколько часов. Продуктивная фаза протекает быстрее и интенсивнее, осуществляется синтез преимущественно IgG.

Первичный иммунный ответ - наработка АТ и последующее связывание АГ с АТ- как реакция на первую встречу с новым АГ. Во внеутробной жизни человека непрерывно происходят реакции готовых антител с АГ - вторичный иммунный ответ. Характер иммунного ответа зависит от многих факторов: исходной активности иммунной системы, вида АГ, способа поступления в организм, количества и динамики поступления и т.д., состояния организма (возраста, образа жизни, питания, т.д.) и др.

Первичный иммунный ответ развивается после первого контакта с антигеном. Для него характерны следующие особенности.

– Наличие латентного периода (2-3 дня после первого контакта с антигеном). Это связано с отсутствием лимфоцитов памяти. Все клоны лимфоцитов находятся в фазе покоя G0. При поступлении в организм антигена вначале синтезируются IgM (антитела выявляются через 2-3 суток), а затем – IgG (пик приходится на 10-14 сутки, причем эти антитела могут сохранятся в низком титре в течение всей жизни). Отмечается также небольшое увеличение уровней IgA, IgE и IgD. Образуются комплексы антиген-антитело.

– Уже с третьих суток появляются иммунные Т-лимфоциты.

– Первичный иммунный ответ затихает через 2-3 недели после стимуляции антигеном.

– Появляются лимфоциты памяти и может долго поддерживаться следовой уровень IgG.

Б. Вторичный иммунный ответ развивается после повторного контакта с тем же антигеном и имеет следующие особенности.

– В организме уже имеются долгоживущие клоны антигенспецифических Т- и В-лимфоцитов памяти, ответственных за «память» об антигене и способных к рециркуляции, они находятся не в покое, а в фазе G1.

– Стимуляция синтеза антител и иммунных Т-лимфоцитов наступает через 1-3 дня.

– Т-клетки памяти быстро превращаются в эффекторные.

– Количество антител сразу резко увеличивается, причем синтезируются иммуноглобулины высокой специфичности – IgG.

– Чем больше контактов с антигенами имело место в данном организме, тем выше будет концентрация и специфичность антител.

Иммунологическая память. При повторной встрече с антигеном организм формирует более активную и быструю иммунную реакцию - вторичный иммунный ответ. Этот феномен получил название иммунологической памяти.

Иммунологическая память имеет высокую специфичность к конкретному антигену, распространяется как на гуморальное, так и клеточное звено иммунитета и обусловлена В- и Т-лимфоцитами. Она образуется практически всегда и сохраняется годами и даже десятилетиями. Благодаря ней наш организм надежно защищен от повторных антигенных интервенций.

Феномен иммунологической памяти широко используется в практике вакцинации людей для создания напряженного иммунитета и поддержания его длительное время на защитном уровне. Осуществляют это 2-3-кратными прививками при первичной вакцинации и периодическими повторными введениями вакцинного препарата - ревакцинациями.

3090 0

Функции Т-клеток

Одной из ключевых эффекторных функций активированной СD4+-Т-клетки является синтез антиген неспецифичных растворимых факторов - цитокинов. Выделяемые СD4+-Т-клетками цитокины влияют на функции множества типов клеток, в том числе СD8+-Т-клеток, В-клеток, миелоидных клеток (таких как макрофаги и эозинофилы), а также на дифференцировку костномозговых клеток-предшественников. По этой причине потеря CD4+-T-клеток при СПИДе является такой разрушительной.

Свойства цитокинов, которые продуцируют Т-лимфоциты и другие клетки. Многие важные функции Т-клеток будут обсуждаться в следующих главах, посвященных клеточно-опосредованному иммунитету и трансплантациям. Сконцентрируемся на гетерогенности цитокинов, которые образуют СD4+-Т-клетки, а затем опишем важные аспекты взаимодействия CD4-Т-лимфоцитов и В-клеток и, наконец, обсудим функции CD8+-T- клеток.

Субпопуляции СD4+-Т-клеток, отличающиеся по выделяемым цитокинам

Наивная СD4+-Т-клетка после стимуляции пептидом, связанным с молекулой МНС, начинает синтезировать IL-2. Активированная СD4+-Т-клетка может дифференцироваться дальше, чтобы синтезировать более широкий набор цитокинов. Однако после антигенной стимуляции не все СD4+-Т-клетки синтезируют одинаковые цитокины. Исследования функционирования Т-клеток у мыши и человека показали, что активированные антигеном СD4+-Т-клетки могут быть разделены по меньшей мере на три субпопуляции на основании продукции различных цитокинов: ТH0, Тн1 и Тн2. Как показано на рис. 10.5, Тн1 и Тн2 образуются в результате вызываемой антигеном дифференцировки клеток Тн0, которые синтезируют IL-2, IFNγ и IL-4.

Тн1-клетки, которые синтезируют IL-2, IFNγ и TNFβ, и Тн2-клетки, синтезирующие IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13, играют разные важные роли в иммунном ответе. Поскольку разные цитокины взаимодействуют с различными клетками-мишенями, главным следствием продукции уникальных наборов цитокинов Тн1- и Тн2-клетками является то, что каждая субпопуляция обладает разной эффекторной функцией. Так, цитокины, синтезируемые Тн1-клетками, активируют клетки, вовлеченные в клеточно-опосредованный иммунитет: СD8+-Т-клетки, NK-клетки и макрофаги.

Кроме того, цитокины, выделяемые Тн1-клетками, индуцируют В-клетки к синтезу таких изотипов Ig, как IgG2, которые усиливают фагоцитоз возбудителей фагоцитирующими клетками. Напротив, цитокины, синтезируемые Тн2-клетками, переключают В-клетки на продукцию антител класса IgE и активацию эозинофилов; такая модель характерна для ответа на аллергены и гельминты.

Пока результаты попыток охарактеризовать поверхностные молекулы, по которым можно было бы отличать субпопуляции Тн1- и Тн2-клеток, не дали однозначных результатов, а сами эти исследования интенсивно продолжаются. Результаты некоторых недавних исследований показали, что, возможно, Тн1- и Тн2-клетки экспрессируют различные молекулы, используемые при межклеточном взаимодействии в процессе хоминга, в том числе различные хемокиновые рецепторы; однако для подтверждения или изменения этих выводов необходимы дальнейшие исследования.

Рис. 10. 5. Цитокиновый контроль образования Тн1- и Тн2-субпопуляций CD4+-T-клеток. Волнистые линии означают угнетение

Тн1-клетки развиваются, если в момент антигенной стимуляции присутствует IL-12. Как показано в начале этой главы, IL-12 и другие провоспалительные цитокины образуются дендритными клетками и другими АПК в самом начале ответа на такие возбудители, как бактерии и вирусы. Эти цитокины также синтезируются другими клетками врожденного иммунитета, в том числе NK-клетками. Напротив, присутствие IL-4 в начале иммунного ответа приводит к дифференцировке в сторону Тн2-клеток. Источник этого IL-4 до сих пор не ясен; он может образовываться или активированными СD4+-Т-клетками, или тучными клетками. Предполагается, что и другие факторы, такие как концентрация и путь введения антигена, степень аффинности взаимодействия между комплексом пептид-МНС и TCR и природа АПК, участвовавшей в ответе, могут влиять на то, какая субпопуляция СD4+-Т-клеток разовьется.

На рис. 10.5 также показано, что цитокины, выделяемые Тн1, могут угнетать функции Тн2, и наоборот. Например, IFNγ, образуемый Тн1-клетками, угнетает размножение Тн2-клеток, a IL-4 и 1L-10, образуемые Тн2-клетками, угнетают размножение Тн1-клеток. В табл. 10.1 представлены две важные характеристики субпопуляций Тн1 и Тн2 СD4+-T-клеток. Во-первых, субпопуляции синтезируют несколько общих цитокинов, в том числе IL-3 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ КСФ) . Во-вторых, субпопуляции Тн1 и Тн2 CD4+-T-клеток больше различаются у мышей, чем у человека.

Таблица 10.1. Синтез цитокинов субпопуляциями Тн1 и Тн2 СD4+-Т-клеток

Цитокин

Рис. 10.6. В-клетки захватывают антиген путем взаимодействия с молекулами lg, процессируют его и презентируют CD4+-T-клеткам антиген, связанный с молекулами МНС II класса Т-В-кооперация Почти все белки являются тимусзависимыми антигенами. Их называют так потому, что для синтеза антител им необходима «помощь» или кооперация СD4+-Т-клеток с В-клетками. По этой причине группу СD4+-Т-клеток, которые участвуют в иммунном ответе, помогая продуцировать антитела на тимусзависимые антигены, называют Т-клетками-хелперами (Тн). Т-клетка-хелпер и В-клетка, которые взаимодействуют в ответе на конкретный тимусзависимый антиген, должны быть специфичны к нему. Тн-клетка и В-клетка обычно отвечают на разные эпитопы антигена, но для эффективной кооперации Т-хелпера и В-клетки эти эпитопы должны быть частью одной белковой последовательности. По этой причине кооперацию Т- и В-лимфоцитов при ответе на тимусзависимый антиген также называют связанным распознаванием. Ключевые стадии Т-В-клеточной кооперации, приводящие к синтезу антител, представлены на рис. 10.6 и 10.7. На рис. 10.6 показано, как В-клетка выступает в качестве АПК для СD4+-Т-клетки. Вначале В-клетка, экспрессирующая иммуноглобулин, специфичный к конкретному белковому антигену, захватывает антиген путем связывания его с Ig на мембране клетки. После этого комплекс антигена с Ig перемещается внутрь клетки и антиген подвергается процессингу в вакуолях с кислым содержимым. Некоторые пептиды, образованные при разрушении антигена, избирательно связываются с молекулами МНС II класса, также присутствующими в этих вакуолях с кислым содержимым. Комплексы пептид -МНС II класса транспортируются к поверхности В-клетки, где взаимодействуют с СD4+-Т-клеткой, обладающей подходящим TCR (вверху на рис. 10.7). В дополнение к комплексу пептид-МНС, презентируемому В-клеткой для TCR подходящей Т-клетки, на поверхностях Т- и В-лимфоцитов взаимодействуют еще несколько пар молекул (см. рис. 10.7). Эти взаимодействия необходимы для взаимной активации Т- и В-клеток; в результате Т-клетка синтезирует цитокины, а В-клетка - антитела. Пары адгезионных молекул CD11a/CD18- CD54 (LFA-1/ICAM-1) и CD2-CD58, которые описаны ранее в этой главе на примере взаимодействия АПК и Т-клетки, поддерживают контакт между Т- и В-клетками. Костимуляторные пары В7-CD28 и CD40-CD154 также играют ключевую роль во взаимодействии В- и Т-лимфоцитов. Рис. 10.7. Ключевые участники Т-В-кооперации. Штриховкой обозначены элементы, экспрессия которых усиливается при активации. Также показаны цитокины, образуемые T-клеткой, и их влияние на изотип Ig, секретируемый В-клеткой Презентация В-клеткой комплекса пептид-МНС II класса для TCR увеличивает экспрессию CD154 (лиганд CD40 или CD40L) на Т-клетке-хелпере. Взаимодействие CD40-CD154 в свою очередь усиливает экспрессию костимуляторной молекулы В7 на В-клетке, и В7 взаимодействует с CD28, экспрессированном на Т-клетке. Как указано ранее в подразделе, посвященном взаимодействию АПК с СD4+-T-клетками, взаимодействия CD40-CD154 и В7-CD28 стимулируют в активированной Т-клетке синтез цитокинов, которые индуцируют пролиферацию. Продукция цитокинов Т-хелперной клеткой ведет к пролиферации как самого Т-хелпера, так и В-клетки и синтезу Ig, что обеспечивается за счет увеличения количества цитокиновых рецепторов на активированной В-клетке. Взаимодействие CD40-CD154 также необходимо для переключения В-клетки на синтез других изотипов Ig, отличающихся от IgM. например IgG (переключение изотипов). Если такого взаимодействия не происходит, возможен синтез только IgM. Эта ситуация описана у людей с нефункциональным CD154 при клиническом состоянии, названном гипep-IgM-синдром, и у так называемых «нокаутных» мышей, не имеющих гена CD154. В обеих ситуациях продуцируются только антитела класса IgM, а антитела других изотипов отсутствуют. Для переключения изотипов В-клетками также необходимы цитокины, синтезируемые активированными Т-клетками. На рис. 10.7 показано, что изотип антител, которые синтезирует В-клетка, зависит от цитокинов, продуцируемых Т-клеткой. Так, если Т-клетка секретирует IL-4, то В-клетка переключается на продукцию преимущественно IgE и IgG4, а если Т-клетка выделяет IFNγ, то В-клетка переключается на продукцию таких подтипов IgG, которые активируют комплемент. В-клетки являются особенно эффективными АПК для CD4+-T-клеток при ответах на антигены, с которыми обе клетки уже встречались ранее. Это взаимодействие обычно происходит в специализированных участках лимфатических узлов - фолликулах - с последующей активацией В-клеток, соматическими мутациями и индукцией В-клеток памяти, происходящей в зародышевом центре лимфатического узла. Однако, как уже ранее описывалось в данной главе, наивные СD4+-Т-клетки наиболее эффективно активируются антигенами, которые прошли процессинг и презентируются дендритными клетками. Т-клетки, активированные дендритными клетками при первичном ответе, затем, вероятно, взаимодействуют и активируют В-клетки, которые захватывают антиген с использованием описанных ранее механизмов. Значение вовлечения Т-клеток в синтез антител В-клетками может быть адекватно оценено с учетом данных об антигенах, для ответа на которые не требуется помощь Т-клеток, - так называемых Т-независимых антигенах, которые обсуждаются далее в этой главе. Эти антигены не приводят к образованию В-клеток памяти, а В-клетки при ответе на них не переключают изотипы синтезируемых Ig, секретируя только IgM. Функции СD8+-Т-клеток Рассмотрим другую важную субпопуляцию Т-клеток - СD8+-Т-клетки. Их основной функцией является уничтожение (киллинг) клеток, которые заражены бактериями или вирусами. СD8+-Т-клетки также ответственны за гибель пересаженных чужеродных клеток при отторжении трансплантата и за уничтожение опухолевых клеток. По этой причине СD8+-Т-клетки часто называют Т-киллерами или цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ) . Клетка, уничтожаемая ЦТЛ, называется мишенью. В этой роли может выступать специализированная АПК, такая как дендритная клетка, или любая другая клетка организма. В отличие от рецепторов СD4+-Т-клеток TCR СD8+-Т-клеток распознают комбинацию пептидов, связанных с молекулами МНС I класса на поверхности клеток. Это взаимодействие в присутствии соответствующих вторых сигналов (обсуждаются далее) приводит к гибели клетки, представившей пептид. СD8+-Т-клетки также синтезируют цитокины, в основном те, которые ассоциируются с фенотипом Тн1 СD4+-Т-клеток. В частности, это IFNγ, который необходим при некоторых вирусных и бактериальных инфекциях, а также TNFβ, участвующий в уничтожении клетки-мишени. Однако некоторые СD8+-Т-клетки синтезируют такие цитокины, как IL-4, которые ассоциированы с профилем Тн2 СD4+-Т-клеток. Активация СD8+-Т-клеток Выходящие из тимуса СD8+-Т-клетки не могут уничтожать клетки; вначале они должны активироваться, чтобы затем пролиферировать и дифференцироваться. Для активации необходимо присутствие как первого сигнала - взаимодействия комплекса пептид-МНС с TCR, так и вторых, или костимуляторных. Развитие цитолитической функции также требует синтеза цитокинов, в том числе IL-2, IFNγ и IL-12. На рис. 10.8 показаны два наиболее важных способа активации ЦТЛ в ответ на вирусную инфекцию. В его верхней части показан первый способ, в котором принимают участие СD4+-Т-клетки, специфичные к вирусу и продуцирующие IL-2. При наличии клетки-мишени, инфицированной вирусом, и IL-2, выделяемого СD4+-T-клеткой, индуцируются пролиферация и дифференцировка СD8+-Т-клеток. При таком ответе вирусспецифичные СD4+-Т-клетки активируются при презентации вирусного антигена молекулами МНС II класса на АПК, такой как дендритная клетка или макрофаг. При этом пути активации вирусный эпитоп, который активирует CD4+-T-клетку, вероятнее всего будет отличаться от эпитопа, активирующего СD8+-Т-клетку. Рис. 10.8. Активация и уничтожение клеток-мишеней CD8+-ЦТЛ В средней части рис. 10.8 показано, как CD8+-Т-клетки могут активироваться без участия CD4+-Т-клеток. Такой механизм описан при ответе на некоторые вирусы. В этой ситуации используется перекрестное примирование. При таком пути активации вирусные антигены переносятся от мертвой или умирающей инфицированной клетки в профессиональные АПК, такие как дендритные клетки. Затем дендритные клетки процессируют вирусный антиген, размещают его в молекулы МНС I класса и представляют пептиды вирусспецифичным CD8+-T-клеткам. Так как дендритные клетки также экспрессируют костимуляторные молекулы, такие как В7, они могут активировать вирусспецифичные наивные СD8+-Т-клетки. При этом пути активации СD8+-Т-клетка, вероятно, самостоятельно продуцирует цитокины, необходимые для пролиферации и дифференцировки. Предполагают, что перекрестное примирование может играть важную роль при активации ответов СD8+-Т-клеток на клетки инфицированной ткани, у которых отсутствуют костимуляторные молекулы, а также при ответах на клетки некоторых опухолей. Какие бы межклеточные взаимодействия ни участвовали в активации СD8+-Т-клеток, весьма вероятно, что первые события этой активации похожи на описанные ранее стадии активации СD4+-Т-клеток. Как и CD4, CD8 связан с тирозиновой киназой Lck, а также взаимодействуют те же пары костимуляторных и адгезионных молекул, что и при активации СD4+-Т-клеток: CD28-В7, CD110/CD18-CD54 (LFA-1-ICAM-1) и CD2-CD58. Уничтожение СD8+-Т-клетками клеток-мишеней После активации теперь уже зрелые СD8+-Т-клетки начинают уничтожение клетки-мишени с того, что прикрепляются к ней. В нижней части рис. 10.8 показано, что пары адгезионных молекул, экспрессируемые и на Т-клетке, и на клетке-мишени, помогают поддерживать контакт между клетками в течение нескольких часов. На рисунке также показано, что активированная СD8+-Т-клетка обладает гранулами, в которых содержатся цитотоксические белки, и экспрессирует на поверхности клетки молекулу CD178 (Fas-лиганд). Далее описано, почему эти молекулы являются ключевыми для уничтожения клеток-мишеней. Предполагают, что СD8+-Т-клетки могут уничтожать мишени двумя способами. Первым и, вероятно, преимущественным путем уничтожения большинства мишеней является выделение цитотоксических веществ, содержащихся в гранулах внутри Т-клеток. После прикрепления к клетке-мишени СD8+-Т-клетка перемещает гранулы к поверхности мембраны, обращенной к мишени, и с помощью процесса, называемого экзоцитозом, выделяет их содержимое на поверхность уничтожаемой клетки. Эти цитотоксические вещества образуют поры в мембране клетки-мишени. Основными компонентами гранул, участвующих в уничтожении клеток-мишеней, являются перфорин и гранзимы. Перфорин - это молекула, которая полимеризуется с образованием кольцевидных трансмембранных каналов (или пор) в мембране клеток-мишеней. Это приводит к повышению проницаемости клеточной мембраны и, неизбежно, к смерти клетки. Действие перфорина на мембрану клетки похоже на действие мембраноатакующего комплекса комплемента. При уничтожении клеток этим способом ЦТЛ дополнительно используют гранзимы, набор сериновых протеаз. Гранзимы попадают в уничтожаемую клетку через поры, образуемые при полимеризации молекул перфорина, и взаимодействуют с внутриклеточными компонентами клетки-мишени, стимулируя апоптоз. Поскольку клеточная смерть путем апоптоза не приводит к высвобождению клеточного содержимого, уничтожение инфицированной клетки по этому механизму может предотвращать распространение инфекционного агента (вируса) в другие клетки. Вторым способом уничтожения клеток-мишеней является взаимодействие CD178 (Fas-лиганда) на поверхности Т-клетки с CD95 (Fas) Fas-рецептором, поверхностной молекулой, экспрессируемой на многих клетках организма. Это взаимодействие активирует апоптоз клетки-мишени путем последовательной активации протеолитических ферментов каспазы внутри клетки. Это приводит к тому, что клетка умирает в течение нескольких часов. После того как СD8+-Т-клетка запустит один или оба описанных механизма уничтожения, она отрывается от клетки-мишени, чтобы атаковать и уничтожить следующие клетки-мишени. Как будет показано в следующих подразделах, активация СD8+-Т-клеток и уничтожение клетки-мишени являются не связанными событиями. Это можно продемонстрировать на препарате СD8+-Т-клеток человека, инфицированного вирусом. Эти вирусспецифичные цитотоксические клетки способны уничтожать клетки, инфицированные вирусом, и за пределами организма. При уничтожении инфицированных клеток-мишеней не нужно добавлять никакие дополнительные факторы. Еще раз повторим концепцию МНС-рестрикции Т-клеточного ответа, о которой уже упоминалось в предыдущих главах. Вирусспецифичный СD8+-ЦТЛ распознает, а впоследствии уничтожает клетку-мишень, экспрессируюшую специфическую комбинацию вирусного пептида и определенной молекулы МНС I класса. Это означает, что СD8+-ЦТЛ, специфичный к вирусу гриппа и HLA-A2, например, уничтожает только клетки, которые экспрессируют HLA-A2, нагруженный пептидом, полученным из вируса гриппа. Этот ЦТЛ не уничтожит нормальную неинфицированную клетку организма, экспрессирующую HLA-A2, в отсутствие пептида гриппа. Кроме того, эта вирусспецифичная СD8+-Т-клетка не уничтожит клетки-мишени, экспрессирующие другие комбинации пептидов с молекулами МНС, такие как пептид из вируса кори с HLA-A2 или даже тот же пептид вируса гриппа, связанный с HLA-B3. Эти открытия Р. Цинкернагеля (R.Zinkernagel) и П.Догерти (P.Doherty) (оба получили Нобелевскую премию в 1996 г.) позволили разработать концепцию МНС-рестрикции Т-клеточного ответа, согласно которой Т-клетка распознает комбинацию антигена с молекулой МНС, а не собственно молекулу антигена. Экспрессия комплексов пептидов возбудителя с МНС I класса на поверхности клетки приводит к распознаванию инфицированной клетки СD8+-Т-клетками и ее последующему уничтожению. Таким образом, уничтожение СD8+-Т-клетками обеспечивает механизм элиминации любой клетки организма, инфицированной патогенным агентом. Очевидно, что элиминация патогена приводит к разрушению клеток организма-хозяина, но это приемлемая цена, которую организм может заплатить за удаление источника инфекции. СD8+-Т-клетки практически всегда выступают в качестве цитотоксических клеток как у человека, так и у мыши. Однако существенная часть СD4+-Т-клеток у человека и некоторые - у мыши также обладают цитотоксическими функциями. Как можно предположить из продолжающегося обсуждения МНС-рестрикции, эти цитотоксические СD4+-Т-клетки активируются к уничтожению при распознавании комплекса пептид - МНС II класса на АПК или клетке-мишени. Поскольку активированные СD4+-Т-клетки экспрессируют CD178, но не содержат гранул с цитотоксической активностью, вероятно, они используют взаимодействие CD95-CD178 как основной метод уничтожения клеток-мишеней. Окончание иммунного ответа: индукция клеток памяти Антигенная стимуляция увеличивает количество лимфоцитов, специфичных к стимулирующему антигену, а также число лимфоцитов и других эффекторных клеток, которые рекрутируются цитокинами, синтезированными в ходе ответа. Однако, когда антиген уже уничтожен, необходимо уменьшить объем этого пула активированных клеток; в противном случае организм вскоре переполнится размножающимися клеточными популяциями. На рис. 10.9 показан основной механизм уничтожения активированных Т-клеток - клеточная смерть, вызванная активацией. Рис. 10.9. Клеточная смерть, вызванная активацией. После стимуляции антигеном Т-клетка может уничтожить: 1) саму себя путем выделения растворимой формы CD178 (FasL), который взаимодействует с CD95 (Fas) на той же клетке; 2) другую Т-клетку с CD95, который будет взаимодействовать либо с растворимой, либо мембранной формой CD178 Исследования показывают, что Т-клетки чувствительны к апоптозу после того, как они были активированы, и особенно после повторной стимуляции антигеном. Апоптоз развивается в результате взаимодействия CD95-CD178, которое описано в этой главе ранее. Активированные Т-клетки экспрессируют одновременно и CD95, и CD178 (экспрессия последнего индуцируется активацией). После удаления антигена, например после того, как активированные ЦТЛ уничтожили свои инфицированные мишени, эти ЦТЛ взаимодействуют друг с другом и индуцируют апоптоз. На рис. 10.9 также показано, что активированные клетки выделяют CD178, и эти секретированные молекулы также могут взаимодействовать с экспрессируемыми на поверхности клеток CD95 и вызывать апоптоз. Предполагают, что взаимодействие CD95- CD178 играет ключевую роль в уничтожении большинства активированных CD4+- и СD8+-Т-клеток по окончании антигенной стимуляции . Однако не все клетки, активированные антигеном, умирают; выживает небольшая популяция долгоживущих антигенспецифичных клеток. Они образуют популяцию Т-клеток памяти для антигена и CD4+- или СD8+-Т-клетки памяти. Вторичные (с участием клеток памяти) Т-клеточные ответы более эффективны, чем первичные. Одна из причин этого в том, что стартовый объем клонирования популяции памяти, специфичной для определенного антигена, больше, чем размер непримированной популяции, даже после того, как посредством клеточной смерти, вызванной активацией, удалится большинство размножившихся клеток. Также предполагают, что для индукции полной активации Т-клетки памяти не нуждаются в костимуляторных взаимодействиях В7-CD28. Никаких поверхностных молекул, уникальных для Т-клеток памяти, не обнаружено. Скорее, выявлены небольшие различия в уровне экспрессии тех же молекул (для одних больше, для других меньше) между непримированными Т-клетками и клетками памяти. Также описываются изменения изоформ мембранной фосфатазы CD45; предполагается, что при активации CD45 переходит из формы CD45RA в форму CD45RO, что вызвано альтернативным сплайсингом РНК, транскрибированной с ее гена. Не ясно, необходимо ли наличие антигена, хотя бы и в самой незначительной концентрации, при персистировании клеток памяти; результаты некоторых исследований показывают, что при отсутствии примирующего антигена клетки памяти умирают. Р.Койко, Д.Саншайн, Э.Бенджамини

Антитела (иммуноглобулины , ИГ, Ig) - это особый класс гликопротеинов, присутствующих на поверхности В-клеток в виде мембраносвязанных рецепторов и в сыворотке крови и тканевой жидкости в виде растворимых молекул. Они являются важнейшим фактором специфического гуморального иммунитета. Антитела используются иммунной системой для идентификации и нейтрализации чужеродных объектов - например, бактерий и вирусов. Антитела выполняют две функции: антиген -связывающую и эффекторную (вызывают тот или иной иммунный ответ, например, запускают классическую схему активации комплемента).

Антитела синтезируются плазматическими клетками, которыми становятся В-лимфоциты в ответ на присутствие антигенов. Для каждого антигена формируются соответствующие ему специализировавшиеся плазматические клетки, вырабатывающие специфичные для этого антигена антитела. Антитела распознают антигены, связываясь с определённым эпитопом - характерным фрагментом поверхности или линейной аминокислотной цепи антигена.

Антитела состоят из двух лёгких цепей и двух тяжелых цепей. У млекопитающих выделяют пять классов антител (иммуноглобулинов) - IgG, IgA, IgM, IgD, IgE, различающихся между собой по строению и аминокислотному составу тяжёлых цепей и по выполняемым эффекторным функциям.

История изучения

Самое первое антитело было обнаружено Берингом и Китазато в 1890 году , однако в это время о природе обнаруженного столбнячного антитоксина , кроме его специфичности и его присутствия в сыворотке иммунного животного, ничего определенного сказать было нельзя. Только с 1937 года - исследований Тизелиуса и Кабата, начинается изучение молекулярной природы антител. Авторы использовали метод электрофореза белков и продемонстрировали увеличение гамма-глобулиновой фракции сыворотки крови иммунизированных животных. Адсорбция сыворотки антигеном , который был взят для иммунизации, снижала количество белка в данной фракции до уровня интактных животных.

Строение антител

Общий план строения иммуноглобулинов: 1) Fab ; 2) Fc ; 3) тяжелая цепь; 4) легкая цепь; 5) антиген-связывающийся участок; 6) шарнирный участок

Антитела являются относительно крупными (~150 кДа - IgG) гликопротеинами , имеющими сложное строение. Состоят из двух идентичныхтяжелых цепей (H-цепи, в свою очередь состоящие из V H , C H1 , шарнира, C H2 и C H3 доменов) и из двух идентичных лёгких цепей (L-цепей, состоящих из V L и C L доменов). К тяжелым цепям ковалентно присоединены олигосахариды. При помощи протеазы папаина антитела можно расщепить на два Fab (англ. fragment antigen binding - антиген-связывающий фрагмент) и один Fc (англ. fragment crystallizable - фрагмент, способный к кристаллизации). В зависимости от класса и исполняемых функций антитела могут существовать как в мономерной форме (IgG, IgD, IgE, сывороточный IgA) так и в олигомерной форме (димер-секреторный IgA, пентамер - IgM). Всего различают пять типов тяжелых цепей (α-, γ-, δ-, ε-и μ- цепи) и два типа легких цепей (κ-цепь и λ-цепь).

Классификация по тяжелым цепям

Различают пять классов (изотипов ) иммуноглобулинов, различающихся:

величиной

• последовательностью аминокислот

Класс IgG классифицируют на четыре подкласса (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), класс IgA - на два подкласса (IgA1, IgA2). Все классы и подклассы составляют девять изотипов, которые присутствуют в норме у всех индивидов. Каждый изотип определяется последовательностью аминокислот константной области тяжелой цепи.

Функции антител

Иммуноглобулины всех изотипов бифункциональны. Это означает, что иммуноглобулин любого типа

распознает и связывает антиген, а затем

усиливает киллинг и/или удаление иммунных комплексов, сформированных в результате активации эффекторных механизмов.

Одна область молекулы антител (Fab) определяет ее антигенную специфичность, а другая (Fc) осуществляет эффекторные функции: связывание с рецепторами, которые экспрессированы на клетках организма (например, фагоцитах); связывание с первым компонентом (C1q) системы комплемента для инициации классического пути каскада комплемента.

IgG является основным иммуноглобулином сыворотки здорового человека (составляет 70-75 % всей фракции иммуноглобулинов), наиболее активен во вторичном иммунном ответе и антитоксическом иммунитете. Благодаря малым размерам (коэффициент седиментации 7S, молекулярная масса 146 кДа) является единственной фракцией иммуноглобулинов, способной к транспорту через плацентарный барьер и тем самым обеспечивающей иммунитет плода и новорожденного. В составе IgG 2-3 % углеводов ; два антигенсвязывающих F ab -фрагмента и один F C -фрагмент. F ab -фрагмент (50-52 кДа) состоит из целой L-цепи и N-концевой половины H-цепи, соединённых между собой дисульфидной связью , тогда как F C -фрагмент (48 кДа) образован C-концевыми половинами H-цепей. Всего в молекуле IgG 12 доменов (участки, сформированные из β-структуры и α-спиралей полипептидных цепей Ig в виде неупорядоченных образований, связанных между собой дисульфидными мостиками аминокислотных остатков внутри каждой цепи): по 4 на тяжёлых и по 2 на лёгких цепях.

IgM представляют собой пентамер основной четырехцепочечной единицы, содержащей две μ-цепи. При этом каждый пентамер содержит одну копию полипептида с J-цепью (20 кДа), который синтезируется антителообразующей клеткой и ковалентно связывается между двумя соседними F C -фрагментами иммуноглобулина. Появляются при первичном иммунном ответе B-лимфоцитами на неизвестный антиген, составляют до 10 % фракции иммуноглобулинов. Являются наиболее крупными иммуноглобулинами (970 кДа). Содержат 10-12 % углеводов. Образование IgM происходит ещё в пре-B-лимфоцитах, в которых первично синтезируются из μ-цепи; синтез лёгких цепей в пре-B-клетках обеспечивает их связывание с μ-цепями, в результате образуются функционально активные IgM, которые встраиваются в поверхностные структуры плазматической мембраны, выполняя роль антиген распознающего рецептора; с этого момента клетки пре-B-лимфоцитов становятся зрелыми и способны участвовать в иммунном ответе.

IgA сывороточный IgA составляет 15-20 % всей фракции иммуноглобулинов, при этом 80 % молекул IgA представлено в мономерной форме у человека. Секреторный IgA представлен в димерной форме в комплексе секреторным компонентом , содержится в серозно-слизистых секретах (например в слюне , слезах, молозиве , молоке , отделяемом слизистой оболочки мочеполовой и респираторной системы). Содержит 10-12 % углеводов, молекулярная масса 500 кДа.

IgD составляет менее одного процента фракции иммуноглобулинов плазмы, содержится в основном на мембране некоторых В-лимфоцитов. Функции до конца не выяснены, предположительно является антигенным рецептором с высоким содержанием связанных с белком углеводов для В-лимфоцитов, еще не представлявшихся антигену . Молекулярная масса 175 кДа.

Классификация по антигенам

так называемые «антитела-свидетели заболевания» , наличие которых в организме сигнализирует о знакомстве иммунной системы с данным возбудителем в прошлом или о текущем инфицировании этим возбудителем, но которые не играют существенной роли в борьбе организма с возбудителем (не обезвреживают ни самого возбудителя, ни его токсины, а связываются со второстепенными белками возбудителя).

аутоагрессивные антитела , или аутологичные антитела, аутоантитела - антитела, вызывающие разрушение или повреждение нормальных, здоровых тканей самого организма хозяина и запускающие механизм развития аутоиммунных заболеваний .

аллореактивные антитела, или гомологичные антитела, аллоантитела - антитела против антигенов тканей или клеток других организмов того же биологического вида. Аллоантитела играют важную роль в процессах отторжения аллотрансплантантов, например, при пересадке почки , печени , костного мозга , и в реакциях на переливание несовместимой крови.

гетерологичные антитела, или изоантитела - антитела против антигенов тканей или клеток организмов других биологических видов. Изоантитела являются причиной невозможности осуществления ксенотрансплантации даже между эволюционно близкими видами (например, невозможна пересадка печени шимпанзе человеку) или видами, имеющими близкие иммунологические и антигенные характеристики (невозможна пересадка органов свиньи человеку).

антиидиотипические антитела - антитела против антител, вырабатываемых самим же организмом. Причём это антитела не «вообще» против молекулы данного антитела, а именно против рабочего, «распознающего» участка антитела, так называемого идиотипа. Антиидиотипические антитела играют важную роль в связывании и обезвреживании избытка антител, в иммунной регуляции выработки антител. Кроме того, антиидиотипическое «антитело против антитела» зеркально повторяет пространственную конфигурацию исходного антигена, против которого было выработано исходное антитело. И тем самым антиидиотипическое антитело служит для организма фактором иммунологической памяти, аналогом исходного антигена, который остаётся в организме и после уничтожения исходных антигенов. В свою очередь, против антиидиотипических антител могут вырабатываться анти-антиидиотипические антитела и т. д.

Специфичность антител

Имеет в виду то, что каждый лимфоцит синтезирует антитела только одной определенной специфичности. И эти антитела располагаются на поверхности этого лимфоцита в качестве рецепторов.

Как показывают опыты, все поверхностные иммуноглобулины клетки имеют одинаковый идиотип: когда растворимый антиген , похожий на полимеризованный флагеллин , связывается со специфической клеткой, то все иммуноглобулины клеточной поверхности связываются с данным антигеном и они имеют одинаковую специфичность то есть одинаковый идиотип.

Антиген связывается с рецепторами, затем избирательно активирует клетку с образованием большого количества антител. И так как клетка синтезирует антитела только одной специфичности, то эта специфичность должна совпадать со специфичностью начального поверхностного рецептора.

Специфичность взаимодействия антител с антигенами не абсолютна, они могут в разной степени перекрестно реагировать с другими антигенами. Антисыворотка , полученная к одному антигену, может реагировать с родственным антигеном, несущим одну или несколько одинаковых или похожих детерминант . Поэтому каждое антитело может реагировать не только с антигеном, который вызвал его образование, но и с другими, иногда совершенно неродственными молекулами. Специфичность антител определяется аминокислотной последовательностью их вариабельных областей.

Клонально-селекционная теория :

Антитела и лимфоциты с нужной специфичностью уже существуют в организме до первого контакта с антигеном.

Лимфоциты, которые участвуют в иммунном ответе, имеют антигенспецифические рецепторы на поверхности своей мембраны. У B-лимфоцитов рецепторы- молекулы той же специфичности, что и антитела, которые лимфоциты впоследствии продуцируют и секретируют.

Любой лимфоцит несет на своей поверхности рецепторы только одной специфичности.

Лимфоциты, имеющие антиген , проходят стадию пролиферации и формируют большой клон плазматических клеток. Плазматические клетки синтезируют антитела только той специфичности, на которую был запрограммирован лимфоцит-предшественник. Сигналами к пролиферации служат цитокины , которые выделяются другими клетками. Лимфоциты могут сами выделять цитокины.

Вариабельность антител

Антитела являются чрезвычайно вариабельными (в организме одного человека может существовать до 10 8 вариантов антител). Все разнообразие антител проистекает из вариабельности как тяжёлых цепей, так и лёгких цепей. У антител, вырабатываемых тем или иным организмом в ответ на те или иные антигены, выделяют:

Изотипическая вариабельность - проявляется в наличии классов антител (изотипов), различающихся по строению тяжёлых цепей и олигомерностью, вырабатываемых всеми организмами данного вида;

Аллотипическая вариабельность - проявляется на индивидуальном уровне в пределах данного вида в виде вариабельности аллелей иммуноглобулинов - является генетически детерминированным отличием данного организма от другого;

Идиотипическая вариабельность - проявляется в различии аминокислотного состава антиген-связывающего участка. Это касается вариабельных и гипервариабельных доменов тяжёлой и лёгкой цепей, непосредственно контактирующих с антигеном.

Контроль пролиферации

Наиболее эффективный контролирующий механизм заключается в том, что продукт реакции одновременно служит ее ингибитором . Этот тип отрицательной обратной связи имеет место при образовании антител. Действие антител нельзя объяснить просто нейтрализацией антигена, потому что целые молекулы IgG подавляют синтез антител намного эффективнее, чем F(ab")2 -фрагменты. Предполагают, что блокада продуктивной фазы T-зависимого B-клеточного ответа возникает в результате образования перекрестных связей между антигеном, IgG и Fc - рецепторами на поверхности B-клеток. Инъекция IgM, усиливает иммунный ответ . Так как антитела именно этого изотипа появляются первыми после введения антигена, то на ранней стадии иммунного ответа им приписывается усиливающая роль.

Проникновение в организм человека тех или иных болезнетворных микроорганизмов не у всех людей вызывает заболевание. Отдельные лица обладают невосприимчивостью ко многим болезням. Например: скарлатиной заболевают лишь 40-50% детей, контактировавших с больными. Это говорит о том, что у человека имеются факторы и механизмы , препятствующие развитию инфекции.

Факторы защиты подразделяются на:

1. Неспецифические – кожа, слизистые оболочки, которые представляют задерживающий барьер. К ним относятся фагоциты – клетки-пожиратели (лейкоциты), которые находятся в крови, лимфоузлах, селезенке, красном костном мозге.

2. Специфические факторы – это решающие факторы в борьбе с инфекциями, они вырабатываются в организме. Они обусловливают специфическую невосприимчивость организма к той инфекции, против которой они выработаны. Эту форму защиты называют иммунитетом.

Специфичность иммунитета выражается в том, что он обусловливает защиту лишь против одной инфекции и совершенно не влияет на восприимчивость к другим инфекциям. Так вещества, выработанные против возбудителя коклюша, бессильны против возбудителя коклюша, бессильны против возбудителя скарлатины.

Иммунный процесс – это ответ организма на определенного рода раздражение, на вторжение чужеродного агента – антигена. Под антигеном обычно понимают несвойственные данному организму соединения, чаще всего белки, проникшие в его внутреннюю среду, минуя желудочно-кишечный тракт. Антигенными свойствами обладают все белки, некоторые полисахариды и вещества смешанной природы. Антигенами могут быть живые тела (бактерии, микробы, вирусы), химические вещества. Антигенов насчитывают сотни тысяч.

Защищая организм от антигенов, кровь вырабатывает особые белковые тела – антитела (противотела) , которые обезвреживают антигены.

В настоящее время хорошо известна химическая природа антител. Все они являются специфическими белками – гамма-глобулинами . Антитела образуются клетками лимфоузлов, селезенки, красного костного мозга. Отсюда они проникают в кровь и циркулируют по организму. Наиболее активно вырабатывают антитела лимфоциты и моноциты.

Защитные тела (антитела) по разному действуют на проникшие в организм микробы и чужеродные вещества. Одни антитела склеивают микроорганизмы, другие – осаждают склеенные частицы, а третьи разрушают и растворяют их. Такие антитела называют преципитинами .

Антитела, растворяющие бактерии, называют бактериолизинами .

Антитела, нейтрализующие токсины (яды) бактерий, змей, растений, называют антитоксинами .

Предыдущая17181920212223242526272829303132Следующая

ПОСМОТРЕТЬ ЕЩЕ:

В основе иммунитета лежит способность клеток крови

Покажет ли он на сроке 6-ть месяцев, наличие или отсутствие вируса в крови.

Поскольку носовые ходы у малышей более узкие, чем у в основе иммунитета лежит способность клеток крови постарше, носик забивается быстро.

Учитывая, что риск развития смертельных побочных список препаратов для повышения иммунитета для взрослых действий от употребления анальгина преобладает его терапевтический эффект, препарат был запрещен для лечения детей до 18 лет почти во всех странах мира.

Возненавидите, может быть меня, и в ненависти вашей будете справедливы. Можете купить лимфодренаж — специальный комплекс трав.

Упражнения следует начинать с нижней части грудного отдела позвоночника.

Вследствие этого повышается проницаемость плазматических мембран, что приводит к возрастанию активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и креатинкиназы в плазме в основе иммунитета продукты для восстановления иммунитета лежит способность клеток крови.

Даже если устраивают праздник, малыши еще не слишком понимают, что происходит.

Схожие записи:

Антитела

Антитела это крупные Y-образные белки, которые вырабатываются клетками плазмы и применяются иммунной системой в целях уничтожения чужеродных микроорганизмов (вирусов и бактерий).

Антитело по другому называется иммуноглобулин. Антитела это гликопротеины из суперсемейства иммуноглобулинов. Представляют большую часть гамма-глобулиновой фракции белков крови.

При попадании в организм патогена (антигена), его молекула распознается антителами через вариабельную область Fab.

На кончике каждого антитела содержится паратоп, который является специфичным для каждого конкретного эпитопа на антигене, что позволяет связываться этим структурам вместе с абсолютной точностью. Данный процесс связывания позволяет антителам помечать патогенные молекулы или клетки для последующей атаки клетками иммунной системы для их нейтрализации.

Такой процесс препятствует развитию заболевания, а также может активировать макрофаги для уничтожения вредных микроорганизмов. Производство антител возложено на гуморальную иммунную систему, это является основной ее функцией.

Взаимодействие антител с другими компонентами иммунной системы происходит через Fc-область.

Секреция антител происходит B-клетками адаптивной иммунной системы, чаще всего дифференцированными B-клетками (плазматическими клетками).

Антитела присутствуют в двух формах, а именно в растворимой, свободно распространяющиеся в плазме крови, а также в форме, связанной с мембраной, прикрепляющейся к поверхности B-клетки, называемыми B-клеточными рецепторами. B-клеточные рецепторы присутствуют только на поверхности B-клеток, что облегчает активацию этих клеток и их дифференциацию на различные области производства антител (плазматические клетки или клетки памяти) B-клеток, которые выживают в организме, запоминая определенный (тот же) антиген, что позволяет реагировать B-клеткам быстрее при следующем попадании этого антигена в организм.

Работа растворимых антител продолжается после их высвобождения в кровь и в другие жидкости организма, где они продолжают обследование чужеродных микроорганизмов.

Строение антител

Антитела это тяжелые примерно 150 кДа белки, содержащие сахарные цепи (гликаны), т.е. антитела это гликопротеины. Основной функциональной единицей каждого антитела является мономер иммуноглобулина.

В общем все антитела имеют примерно схожую структуру, но небольшая область на кончике белка очень изменчива, что позволяет существовать миллионам антител с различиями именно на этом кончике.

Данное место называется гипервариабельной областью. Каждый вариант кончика способен связываться с определенным антигеном. Такой огромный вариант антител-паратопов дает возможность иммунной системе связывать множество чужеродных микроорганизмов, вторгающихся в организм человека.

Большое разнообразие паратопов антител достигается за счет рекомбинации — процесса их случайной мутации в области гена антитела.

Паратоп антителя является полигенным и состоит из трех генов V, D, J. Паратопный локус полиморфен, поэтому при продуцировании антитела выбирается по одному аллелю из генов V, D, J, после чего сегменты генов соединяются вместе случайно генетической рекомбинацией для создания паратопа. Области, в которых гены случайным образом рекомбинируются вместе называются гиперпеременной областью, которая используется для распознавания антигенов. В ходе процесса под названием коммутация классов, происходит реорганизация генов антител, в результате чего один тип фрагмента Fc тяжелой цепи меняется на другой, создавая другой изотип антитела.

Такой процесс дает возможность использовать одно антитело различными типами Fc-рецепторов.

В состав антитела входят несколько основных структурных единиц с двумя большими тяжелыми и двумя небольшими легкими цепями. Тяжелые цепи антител имеют несколько различных типов, определяемых пятью типами кристаллизующихся фрагментов Fc, способные присоединяться к антигенсвязывающимся фрагментам. Пять различных типов областей Fc дают возможность антителам группироваться в пять изотипов. При этом каждая область Fc конкретного изотипа антитела имеет возможность связываться со своим специфическим Fc-рецептором, кроме lgD, являющимся по существу B-клеточным рецептором.

Это позволяет структуре антиген-антитело опосредовать разные роли, которые будут зависеть от Fc-рецептора с которым он связывается. При этом структуры гликанов, присутствующие в области Fc модулируют способность антител связываться с его соответствующим Fc-рецептором. Такая способность антител способствует направлению необходимого иммунного ответа на каждый отдельный тип патогенного объекта. Так например, lgE несет ответственность за аллергическую реакцию, которая представляет собой дегрануляцию тучных клеток и высвобождение гистамина.

В данном случае Fab-паратоп lgE связывается с аллергеном (антигеном), чем может быть частицы клещей, пыли и т.д., его Fc-область связывается с Fc-рецептором ε. Такая связь активирует аллергическую трансдукцию сигнала, индуцируя например астму.

Как действуют антитела

В ходе работы антител, паратоп антитела взаимодействует с эпитопом антигена, которых содержится несколько прерывисто расположенных вариантов вдоль его поверхности. При этом доминирующие эпитопы на поверхности антигена называют детерминантами.

Взаимодействие антитела и антигена строится по принципу замок-ключ в пространственной комплементарности. Следует отметить, что молекулярные силы, которые участвуют во взаимодействии Fab-эпитопов слабые и неспецифические.

К таким силам относятся электростатические силы, водородные связи, гидрофобные взаимодействия и силы Ван-дер-Ваальса. Это говорит о том, что связь антитела с антигеном не является абсолютной и может быть обратимым.

Это также позволяет антителу перекрестно реагировать с разными антигенами.

Бывает и так, что при связывании антитела с антигеном они становятся сами по себе иммунным комплексом, функционирующим как единый объект и действующим как антиген, на борьбу с которым будут направлены другие антитела. Пример таких молекул это гаптены, которые сами по себе не активируют иммунную систему, а делают это только после связывания с белками.

Основные функции антител следующие:

• Агглютация .

  В данном процессе антитела склеивают посторонние клетки в комки, комки в свою очередь атакуются фагоцитами.

• Активация комплемента или фиксация . При этом процессе происходит фиксация антител на враждебной клетке, что способствует ее атаке комплексом мембранной атаки, вызывая лизис враждебной клетки или процесс воспаления, притягивая клетки воспалители.
• Нейтрализация . В ходе нейтрализации они блокируют части поверхности чужеродного антигена, делая его атаку неэффективной.
• Осаждение .

  Осаждение начинается склеиванием сывороточно растворимых антигенов, которые затем выпадают в осадок в виде комков, которые также атакуются фагоцитами.

Происходит дифференцирование активированных B-клеток в продуцирующие антитела клетки или в клетки памяти, выживающие в организме следующие годы, что позволяет иммунной системе помнить антиген и осуществлять быструю реакцию на вторжение такого же объекта в будущем.

Антитела, связывающиеся с поверхностными антигенами, такими как бактерии, привлекают первый компонент каскада комплемента с их Fc областью, инициируя активацию классической системы комплемента.

Происходит уничтожение бактерии путем опсонизации — ее маркирования молекулой антитела для уничтожения фагоцитами или путем бактериолиза — комплекса мембранной атаки, позволяя уничтожать бактерию антителами напрямую.

При агглютинирование антитела связываются с патогенами, соединяя их вместе. Этому способствует наличие у антитела более одного паратопа. После того, как антитела покрыли патоген активируются эффекторные функции против патогена в клетках, распознающих свою Fc область.

Выработка антител в организме

Иммунная система, ответственная за биосинтез антител, состоит из ряда органов, основными из которых являются тимус, селезенка и периферические лимфоидные структуры в которых формируются три основных типа клеток: Т- и В-лимфоциты и макрофаги.

Антитела вырабатываются В-лимфоцитами, на поверхности которых уже имеются рецепторы, специфически связывающие антиген. В этот же комплекс включаются Т-лимфоциты и макрофаги.

В результате межклеточной кооперации происходит активация В-лимфоцитов и их трансформация в плазматические клетки. Большая часть образовавшихся плазматических клеток синтезирует антитела, аналогичные по специфичности рецепторам на поверхности В-лимфоцитов, и секретирует их в кровь.

Другая часть превращается в клетки «иммунологической памяти», способные выделять антитела при повторном введении антигена.

Каждый В-лимфоцит содержит на поверхности около 100 тыс. рецепторов одинаковой специфичности. Антиген, встречаясь в кровотоке с комплементарным рецептором, проводит отбор соответствующего В-лимфоцита, который затем, трансформируясь в плазматическую клетку и многократно делясь, образует клон клеток. Эта теория биосинтеза антител, впервые сформулированная П.

Эрлихом, а затем модифицированная в соответствии с уровнем развития науки Ф. Бернетом, получила название клонально-селекционной. Важно отметить, что каждый клон плазматических клеток секретирует гомогенные по своей структуре антитела.

Однако так как антиген активирует в крови сразу несколько типов В-лрмфоцитов, которые содержат рецепторы различной степени специфичности по отношению к исходному антигену, такой иммунный ответ называется поликлональным, а антитела - поликлональными.

Сыворотку животного, содержащую специфические к данному антигену антитела, называют антисывороткой. При этом обычно указывают, против какого антигена она выработана.

Например, когда говорят об антисыворотке кролика против эритроцитов человека, подразумевают, что в ответ на введение в кровь кролика эритроцитов человека образуются специфические к ним антитела. Принципиально важным является то, что поликлональные антитела даже против одной-единственной антигенной детерминанты гетерогенны как по структуре активного центра, так и по физико-химическим свойствам.

В том случае, если антиген поливалентен, например белок, то в сыворотке крови образуются антитела, направленные против каждой индивидуальной детерминанты, что еще более усложняет состав антител. Состав антител зависит от вида животного, а также стадии иммунного процесса.

Все перечисленные выше факторы влияют на гетерогенность антител и обусловливают определенные трудности как в изучении их структуры, так и в получении воспроизводимых стандартных препаратов антисывороток.

Работы Келера и Мильштейна по гибридизации животных клеток открыли принципиально новый путь получения антител. Сущность метода заключается в том, что из организма иммунизированного животного выделяются лимфоциты, которые специальным образом «сливаются» с миеломными клетками. Образующиеся клетки получили название гибридом.

Особенностью таких клеток является их способность размножаться и продуцировать антитела в искусственных условиях вне организма.

С помощью специальных методов клонирования можно выделить одну гибридную клетку, которая, размножаясь, будет секретировать в неограниченных количествах антитела только одного вида - моноклональные антитела.

Подчеркнем, что моноклональные антитела гомогенны как по специфичности, так и по физико-химическим свойствам.

В иммунной реакции организма наряду с фагоцитами участвуют лимфоциты. По функции и месту созревания лимфоциты разделяются на Т-лимфоциты (тимусзависимые) и В-лимфоциты (бурсазависимые). Известно, что макрофаги обнаруживают антигены и в процессе фагоцитоза выводят на клеточную поверхность неразрушенную часть антигена, где он распознается Т- и В-лимфоцитами.

Различают несколько разновидностей Т-лимфоцитов.

Т-киллеры (убийцы) способны убивать чужеродные клетки, например, опухолевые, клетки-мутанты, клетки чужеродных тканей трансплантантов. Т-супрессоры (угнетатели) блокируют чрезмерные реакции В-лимфоцитов, благодаря чему поддерживают гармоничное развитие иммунитета.

Т-хелперы (помощники) стимулируют реакции иммунитета путём взаимодействия с В-лимфоцитами, превращая их в плазматические клетки, которые синтезируют антитела (иммуноглобулины) и выделяют их в кровь, лимфу, тканевую жидкость. Иммуноглобулины способны нейтрализовать (обезвредить) чужеродные вещества (антигены). Антитела по-разному действуют на антигены: либо склеивают их, либо разрушают, либо растворяют, то есть выводят из строя.

Основная функция В-лимфоцитов – создание гуморального иммунитета путём выработки антител.

Согласно теории гуморального иммунитета, все иммунные процессы происходят в жидких средах организма (от лат.humor – жидкость).

Процесс выработки антител схематически представляется в следующем виде. Существует необозримо большое количество клонов мезенхимальных клеток, отличающихся своей способностью реагировать на антиген.

Антиген отбирает из предсуществующих клонов клеток только те, с которыми он может реагировать, стимулируя их размножение. Следствием этого является увеличение количества клеток, обладающих сродством к данному антигену, образуется «клон» этих клеток, вырабатывающих специфические к данному клону антитела.

Если антигенная стимуляция чрезмерна в силу избытка антигена или повышенной возбудимости клеток (во время их усиленного размножения в эмбриональном периоде), то клетка отвечает торможением своей активности.

Явление иммунологической толерантности и распознавание «своего» объясняется подавлением в эмбриональном периоде клонов клеток, преадаптированных к своим и вводимым извне антигенам.

Клонально-селекционная теория хорошо соответствует большинству известных в настоящее время в иммунологии фактов. Однако и против нее выставлен целый ряд вполне обоснованных доводов.

Наиболее часто подвергается сомнению возможность существования в организме клонов клеток, иммунологически компетентных по отношению ко всем антигенам, в том числе и вновь синтезированным и даже еще не синтезированным.

в организме существуют клоны клеток, в большей или меньшей степени преадаптированные к определенным антигенам.

Под влиянием антигенного стимула начинается усиленная пролиферация этого клона. В ходе случайных мутаций клеток в силу продолжающегося антигенного раздражения усиленно размножаются клетки, обладающие все возрастающим родством к антигену вплоть до формулы «как ключ к замку».

Гуморальный иммунитет

Гуморальный иммунитет открыл немецкий фармаколог Пауль Эрлих, который был современником И.И.Мечникова, открывшего клеточный иммунитет.

Пауль Эрлих знал о том факте, что в сыворотке крови животных, зараженных бактериями, появляются белковые вещества, способные убивать патогенные микроорганизмы. Эти вещества впоследствии были названы «антителами», а болезнетворные микробы и их токсины были названы «антигенами».

Самое характерное свойство антител – это их ярко выраженная специфичность. Как отмечал Пауль Эрлих, «отношения между токсином (антигеном) и антитоксином (антигеном) носят строго специфичный характер – например, столбнячный антитоксин нейтрализует исключительно яд столбняка…

противозмеиная сыворотка – только яд змеи и т.д.».

Характерными особенностями гуморального иммунитета являются:

1) иммунологическая специфичность (один антиген – одно антитело);
2) при инфекциях усиленная продукция соответствующих антител;
3) способность сохранять память о первой встрече с антигеном.
Именно последнее свойство специфического иммунитета лежит в основе вакцинации.

II. Клетки иммунной системы

А. Лимфоциты обладают уникальным свойством - способностью распознавать антиген. Они делятся на B-, T-лимфоциты и нулевые клетки.

Под световым микроскопом все лимфоциты выглядят одинаково, но их можно отличить друг от друга по антигенам клеточной поверхности и функциям. T-лимфоциты составляют 70-80%, а B-лимфоциты - 10-15% лимфоцитов крови.

Оставшиеся лимфоциты называются нулевыми клетками. Антигены клеточной поверхности лимфоцитов можно выявить с помощью моноклональных антител, меченных флюоресцентными красителями. Источниками моноклональных антител служат гибридомы, получаемые при слиянии миеломных клеток с плазматическими. Гибридомы способны к неограниченному делению и выработке антител, специфичных к определенному антигену.

Поскольку набор антигенов клеточной поверхности лимфоцитов зависит не только от типа и стадии дифференцировки клеток, но и от их функционального состояния, с помощью моноклональных антител можно не только различить разные лимфоциты, но и отличить покоящиеся клетки от активированных. Антигены клеточной поверхности, выявляемые с помощью моноклональных антител,принято называть кластерами дифференцировки и обозначать CD.

CD нумеруются по мере их выявления. Подробнее об этих молекулах рассказано в гл. 20, п. II.

Популяции и субпопуляции лимфоцитов. B-лимфоциты способны вырабатывать антитела к разным антигенам и являются основными эффекторами гуморального иммунитета. От других клеток их можно отличить по наличию иммуноглобулинов на клеточной мембране. T-лимфоциты участвуют в реакциях клеточного иммунитета: аллергических реакциях замедленного типа, реакции отторжения трансплантата и других, обеспечивают противоопухолевый иммунитет.

Популяция T-лимфоцитов делится на две субпопуляции: лимфоциты CD4 - T-хелперы и лимфоциты CD8 - цитотоксические T-лимфоциты и T-супрессоры. Помимо этого существуют 2 типа T-хелперов: Th1 и Th2. Основные биологические эффекты некоторых цитокинов приведены в табл. 1.3. Нулевые клетки имеют ряд морфологических особенностей: они несколько крупнее B- и T-лимфоцитов, имеют бобовидное ядро, в их цитоплазме много азурофильных гранул.

Другое название нулевых клеток - большие гранулярные лимфоциты. По функциональным характеристикам нулевые клетки отличаются от B- и T-лимфоцитов тем, что распознают антиген без ограничения по HLA и не образуют клетки памяти (см. гл. 1, п. IV.А). Одна из разновидностей нулевых клеток - NK-лимфоциты. На их поверхности есть рецепторы к Fc-фрагменту IgG, благодаря чему они могут присоединяться к покрытым антителами клеткам-мишеням и разрушать их. Это явление получило название антителозависимой клеточной цитотоксичности.

NK-лимфоциты могут разрушать клетки-мишени, например опухолевые или инфицированные вирусами, и без участия антител.

Б. Фагоциты - макрофаги, моноциты, гранулоциты - мигрируют в очаг воспаления, проникая в ткани сквозь стенки капилляров, поглощают и переваривают антиген.

1. Макрофаги и моноциты. Клетки - предшественницы макрофагов - моноциты, выйдя из костного мозга, в течение нескольких суток циркулируют в крови, а затем мигрируют в ткани. Роль макрофагов в иммунитете исключительно важна - они обеспечивают фагоцитоз, переработку и представление антигена T-лимфоцитам.

Макрофаги вырабатывают ферменты, некоторые белки сыворотки, кислородные радикалы, простагландины и лейкотриены, цитокины (интерлейкины-1, -6, фактор некроза опухолей и другие). Предшественниками клеток Лангерганса, клеток микроглии и других клеток, способных к переработке и представлению антигена, также являются моноциты.

В отличие от B- и T-лимфоцитов, макрофаги и моноциты не способны к специфическому распознаванию антигена.

2. Нейтрофилы. Основная функция этих клеток - фагоцитоз. Действие нейтрофилов, как и макрофагов, неспецифично.

3. Эозинофилы играют важную роль в защите от гельминтов и простейших. По свойствам эозинофилы сходны с нейтрофилами, но обладают меньшей фагоцитарной активностью.

Считается, что в норме эозинофилы угнетают воспаление. Однако при бронхиальной астме эти клетки начинают вырабатывать медиаторы воспаления - главный основный белок, нейротоксин эозинофилов, катионный белок эозинофилов, лизофосфолипазу, - вызывающие повреждение эпителия дыхательных путей.

В. Базофилы и тучные клетки секретируют медиаторы - гистамин, лейкотриены, простагландины, фактор активации тромбоцитов, - которые повышают проницаемость сосудов и участвуют в воспалении (см.

гл. 2, п. I.Г). Базофилы циркулируют в крови, время их жизни составляет всего несколько суток. Тучные клетки, которых значительно больше, чем базофилов, находятся в тканях. Базофилы и тучные клетки несут на своей поверхности рецепторы IgE и играют важнейшую роль в аллергических реакциях немедленного типа.

Предыдущая12345678910111213141516Следующая

ПОСМОТРЕТЬ ЕЩЕ:

Фибробласты.

Макрофаги.

Плазматические клетки.

Эозинофильные гранулоциты.

Т- хелперы.

79.Клетка крови, мигрирующая из кровеносного русла в соединительную ткань и дифференцирующаяся в макрофаг, называется:

Лимфоцитом

Моноцитом

Нейтрофилом

Эозинофилом

Базофилом

Макрофаг выполняет функции:

Синтез и образование коллагеновых волокон.

Фагоцитоз.

Трофическая

Эндокринная

Продукция антител.

81.Клетка крови, для которой характерны крупные размеры (до 20 мкм), ядро бобовидной формы, слабо базофильная цитоплазма:

нейтрофил

эозинофил

эритроцит

82.Форменный элемент крови у которого имеется половой хроматин:

нейтрофил

эозинофил

эритроцит

83.Гиаломер и грануломер являются составными компонентами:

моноцита

базофила

нейтрофила

эритроцита

тромбоцита

84.Анизоцитоз это:

Клетки разных размеров

Клетки необычной формы

Клетки с отростками

Клетки многоядерные

85.В свертывании крови принимают участие:

тромбоцит

эозинофил

эритроцит

86.В развитии основного вещества соединительной ткани участвуют клетки:

адипоциты

фибробласты

меланоциты

макрофаги

плазмоциты

87.Основная роль в аллергических реакциях принадлежит:

фиброцитам

тканевым базофилам

адипоцитам

макрофагам

меланоцитам

88.Соединительная ткань, выполняющая роль депо воды:

пигментная

белая жировая

бурая жировая

слизистая

ретикулярная

89.Соединительная ткань, обеспечивающая теплопродукцию новорожденных:

пигментная

белая жировая

бурая жировая

слизистая

ретикулярная

90.Соединительная ткань, эмбрионального периода:

пигментная

белая жировая

бурая жировая

слизистая

ретикулярная

91.Соединительная ткань, имеющая сетевидное строение:

пигментная

белая жировая

бурая жировая

слизистая

ретикулярная

92.Строма кроветворных органов образована:

Рыхлой волокнистой соединительной тканью

Ретикулярной тканью

Жировой тканью

Плотной неоформленной соединительной тканью

Плотной оформленной соединительной тканью

93.Слизистая соединительная ткань встречается в:

Органах кроветворения

Пупочном канатике

Трубчатых костях

Слизистых оболочках

94.Ретикулярная ткань относится к:

Скелетным соединительным тканям

95.Жировая ткань относится к:

Собственно соединительным тканям

Соединительным тканям со специальными свойствами

Костным тканям

Плотной оформленной соединительной ткани

Рыхлой волокнистой соединительной ткани

96.Белая жировая ткань распространена:

У новорожденных детей

В организме взрослого человека

Не встречается в организме взрослого человека

Сухожилие образует ткань:

эпителиальная

ретикулярная соединительная

рыхлая волокнистая неоформленная соединительная

плотная неоформленная соединительная

плотная оформленная соединительная

98.Клетка белой жировой ткани содержит:

Одну большую липидную каплю

Много маленьких липидных капель

Не содержит липидных капель

Какая ткань расположена между мышечными волокнами скелетной мышечной ткани?

Ретикулярная ткань.

Плотная неоформленная соединительная ткань.

Плотная оформленная соединительная ткань.

Рыхлая волокнистая соединительная ткань.

100.Связки, фасции, сухожилия и апоневрозы образованы:

Рыхлой волокнистой соединительной ткани

Плотной неоформленной соединительной ткани

Плотной оформленной соединительной ткани

Тканям со специальными свойствами

101.Хрящевая ткань не содержит:

Коллагеновых волокон

Межклеточного гидрофильного вещества

Кровеносных сосудов

Эластических волокон

102.Суставные поверхности кости образованы:

Эластическим хрящем

Гиалиновым хрящем

Волокнистым хрящем

Грубоволокнистой костнойтканью

Пластинчатой костнойтканью

103.Изогенные группы состоят из:

Хондробластов

Хондроцитов

Хондрокластов

Макрофагов

Остеоцитов

104.Изогенные группы располагаются:

В поверхностном слое хряща

В глубоком слое хряща

В надхрящнице

Данный вид хряща никогда не обызвествляется:

Гиалиновый.

Эластический.

Волокнистый.

106.В наружном слое надкостницы преобладают:

Остеобласты

Коллагеновые волокна

Жировая ткань

Ретикулярные волокна

Остеоциты

107.Во внутреннем слое надкостницы преобладают:

Остеобласты

Коллагеновые волокна

Жировая ткань

Ретикулярные волокна

Остеоциты

108.Волокнистый хрящ у человека встречается:

В трахее и бронхах

В ушной раковине

В надгортаннике

В межпозвоночных дисках

1. Общая характеристика клеток, синтезирующих иммуноглобулины.

2. Строение мономера иммуноглобулинов.

3. Структурно-функциональные особенности иммуноглобулинов различных классов.

4. Понятия валентности, аффинности,авидности антитела.

Плазматические клетки. Еще находясь на стадии плазмобластов, будущие продуценты антител покидают лимфатические узлы и селезенку. В конечном счете, большинство этих клеток попадает в костный мозг (40–45%) и слизистые оболочки, преимущественно кишечника (33–35%). Во вторичных лимфоидных органах остается меньше 25% антителообразующих клеток (7–8% в селезенке и 15–17% в лимфатических узлах). В слизистых оболочках плазмоциты локализуются в lamina propria и подслизистом слое, в коже - в дерме. Зрелые плазматические клетки полностью утрачивают подвижность, а также способность реагировать практически на все внешние стимулы. Это обусловлено потерей характерных для В-клеток мембранных молекул - иммуноглобулинов и других компонентов BCR, молекул MHC, костимулирующих молекул. Наиболее характерный мембранный маркер плазмоцитов - белок синдикан (CD138), участвующий во взаимодействии плазматических и стромальных клеток.

Плазматические клетки имеют большой размер (20 мкм и более). Для ядра этих клеток характерна периферическая конденсация хроматина. Цитоплазма характеризуется большим объемом, базофилией и сильно развитым аппаратом синтеза белка (разветвленный эндоплазматический ретикулум, рибосомы, аппарат Гольджи). Цитоплазма имеет максимальный объем на стадии незрелой плазматической клетки, которая еще сохраняет способность к делению. Зрелые плазмоциты представляют собой образец высокоспециализированных клеток. До 50% матричной РНК в зрелых плазматических клетках кодирует иммуноглобулин, на долю которого приходится около 30% синтезируемого белка. Каждая плазматическая клетка синтезирует и секретирует антитела одного изотипа, аллотипа, идиотипа и одной специфичности.

Антитела относятся к γ-глобулиновой фракции белков сыворотки крови. На долю γ-глобулинов приходится 15-25 % белково­го содержания сыворотки крови, что составляет примерно 10-20 г/л. Поэтому антитела получили название иммуноглобулинов , и их обозначают символом Ig . Следовательно, антитела - это γ-глобулииы , вырабатыва­ емые в ответ на введение антигена, способ­ ные специфически связываться с антигеном и участвовать во многих иммунологических реакциях .

Антитела синтезируются В-лимфоцитами и их потомками - плазматическими клетками.

Иммуноглобулины существуют :

в циркули­рующей форме,

в виде рецепторных молекул на иммунокомпетентных клетках

миеломных белков.

Циркулирующие антитела под­разделяются на сывороточные и секреторные. К антителам могут быть также отнесены белки Бенс-Джонса, которые являются фрагмента­ми молекулы Ig (его легкая цепь) и синтезиру­ются в избытке при миеломной болезни.

Молекулярное строение антител

Иммуноглобулины являются гликопроте идами.

Молекулы Ig, несмотря на их видимое раз­нообразие, имеют универсальное строение .

две тяжелые цепи

две легкие .

Обозначают их как Н- (от англ. heavy - тя­желый) и L- (от англ. light - легкий) цепи.

Тяжелые и легкие цепи связаны между собой попарно дисульфидными связями (- S - S -).

Между тяжелыми цепями также есть дисульфидная связь. Это так называемый «шар­ нирный» участок . Такой тип межпептидно­го соединения придает структуре молекулы динамичность - он позволяет легко менять конформацию в зависимости от окружающих. Шарнирный участок ответствен за взаимодействие с первым компонентом комплемента (С1) и активацию его по классическому пути.

Легкие цепи бывают 2 типов : (каппа и лямбда).

Тяжелых цепей известно 5 типов : (альфа, гамма, мю, эпсилон и де­льта), - которые имеют также и внутреннее подразделение.

Домены различаются по постоянству ами­нокислотного состава. Выделяют С-домены (от англ. constant - постоянный), с неизменной, или постоянной, структурой полипептидной цепи, и V -домены (от англ. variable - измен­чивый), с переменной структурой .

В составе легкой цепи есть по одному V- и С-домену, а в тяжелой - один V- и 3-4 С-домена.

Вариабельные домены легкой и тяжелой цепи совместно образуют участок, который специфически связывается с антигеном. Это антигенсвязывающий центр молекулы Ig или паратоп – Fab -фрагмент.

Fc (от англ. «фрагмент кристаллизующийся»)- фрагмент. Он от­ветствен за связывание с рецепторами на мем бране клеток макроорганизма (Fc -рецепторы) и некоторыми микробными суперантигенами (например, белком А стафилококка).

Помимо вышеописанных, в структуре моле­кул Ig обнаруживают дополнительные поли­пептидные цепи. Так, полимерные молекулы IgM и IgA содержат J -пептид (от англ. join - соединяю). Он объединяет отдельные мономе­ры в единое макромолекулярное образование и обеспечивает превращение полимерного Ig в секреторную форму.

Молекулы секреторных Ig в отличие от сы­вороточных обладают особым S -пептидом (от англ. secret - секрет). Это так называемый секреторный компонент. Секреторный компонент - продукт деградации рецептора эпителиальной клетки к J-пептиду. Он обеспечивает перенос молекулы Ig через эпителиальную клетку в просвет ор­гана (трансцитоз) и предохраняет ее в секрете слизистых от ферментативного расщепления.