I. Болезни, обусловленные аномалиями аутосом

Цель занятия : Изучить общую клиническую характеристику аутосомных и гоносомных болезней. Определить основные показания к назначению цитогенетического обследования у детей и взрослых. Научиться читать кариотип.

План занятия :

1. Определение термина «Хромосомное заболевание».

2. Нормальный кариотип, его характеристики. Гомологичные хромосомы.

3. Этиология хромосомных болезней: геномные и хромосомные мутации.

4. Общие правила записи хромосомных аномалий и чтения кариотипа.

5. Общая клиническая характеристика аутосомных болезней. Наиболее часто встречающиеся заболевания.

6. Общая клиническая характеристика гоносомных болезней.

7. Хромосомные аномалии у клинически здоровых лиц.

8. Показания к назначению цитогенетического обследования.

Основные термины:

Кариотип – число и совокупность морфологических особенностей полного хромосомного набора человека.

Идиограмма - Схематичное изображение дифференциальной исчерченности хромосомы, позволяющее определить правильность ее структуры.

Гомологичные хромосомы - парные хромосомы, которые содержат один и тот же набор генов, сходны по морфологическому строению, конъюгируют в мейозе и могут обмениваться участками в процессе кроссинговера. В отличие от сестринских хроматид, синтезированных на основе единственной молекулы ДНК, гомологичные хромосомы не идентичны по нуклеотидному составу и могут нести различные аллельные формы одного и того же гена.

Геномные мутации - числовые аномалии отклонения от нормального числа хромосом (46).

Полиплоидия - изменения числа хромосом, кратные гаплоидному набору:

Анеуплоидия – изменения числа хромосом, не кратные гаплоидному набору, как правило, в пределах одной пары гомологов.

Структурные перестройки хромосом (хромосомные мутации) – нарушения структуры хромосом, приводящие или не приводящие к хромосомному дисбалансу.

Мозаицизм – одновременное наличие в организме нескольких клонов, имеющих разный кариотип.

Трисомия - наличие третьей гомологичной хромосомы.

Моносомия - отсутствие одного из гомологов.

Полисомия - увеличение числа хромосом в пределах одной пары гомологов

Аутосомы – все хромосомы организма, за исключением половых.

Гоносомы – половые хромосомы.

Основные классификации:

- Геномные мутации (числовые аномалии)

- Полиплоидии у человека встречаются триплоидия 69 хромосом (3n) - приводят к прерыванию беременности или гибели ребенка вскоре после рождения, тетраплоидия –92 хромосомы (4n) –летальны, приводят к прерыванию беременности на ранних сроках.

- Анеуплоидии

- Моносомии – отсутствие одной из пары гомологичных хромосом. Единственная известная форма 45,Х.

- Трисомии – наличие третьей гомологичной хромосомы. Причина наиболее распространенных хромосомных болезней. Синдром Дауна – трисомия 21, синдром Патау – трисомия 13, синдром Эдвардса – трисомия 18.

- Полисомии (тетрасомия , пентасомия ) – наличие нескольких (четырех, пяти) гомологичных хромосом. У живорожденных описано только для половых хромосом. Например, 48,ХХХХ.

Для обозначения числовых аномалий аутосом при записи кариотипа используют следующий подход – 1) цифра, указывающая общее число хромосом, 2) формула набора половых хромосом. 3) знаки (+) или (-), за которыми следует число утраченных или лишних хромосом. Мальчик с синдромом Дауна 47, XY, +21

- Хромосомные мутации (структурные перестройки)

- Сбалансированны е

- Инверсии (i nv) поворот участка хромосомы на 180 градусов без утраты генетического материала.

- Транслокации (t)– обмен генетическим материалом между хромосомами

- Робертсоновские транслокации(rob) – объединение двух акроцентрических хромосом в единую морфологическую структуру

- Несбалансированные

- Делеции (del)– утрата части генетического материала

- Дупликации (dup) - изменение хромосомы, при котором один из её участков линейно представлен два или более раз.

- Изохромосомы(i) – хромосомы, состоящие из двух коротких или двух длинных плеч с одновременной утратой материала другого плеча.

Сбалансированные перестройки не приводят к возникновению хромосомных заболеваний у носителей, но могут явиться причиной бесплодия, привычного невынашивания беременности или рождения детей с хромосомными болезнями. Несбалансированные перестройки являются причиной хромосомных болезней.

Запись структурной перестройки в кариотипе всегда начинается с одно- или трёхбуквенной аббревиатуры, затем чаще всего перечисляются в скобках вовлечённые хромосомы и точки разрыва. Например: 46,ХХ,ins(7;2)(p13;q22q32). Согласно международной номенклатуре, аббревиатуры структурных перестроек следующие: inv – инверсия, t – реципрокная транслокация, ins – нереципрокная транслокация или инсерция, rob – робертсоновская транслокация, del – делеция, r – кольцевая хромосома, dup – дупликация, i – изохромосома.

Порядок записи структурных аномалий. После числа хромосом и набора половых хромосом название перестройки с использованием стандартных символов, затем в круглых скобках хромосомы, вовлеченные в перестройку. Сначала половые, потом аутосомы. Разделяются (;) В следующих круглых скобках точки разрыва, также разделяются (;).

Классификация хромосомных болезней. Клинически подразделяют аутосомные болезни и нарушения в системе половых хромосом (гоносомные заболевания).

Аутосомные болезни – полные трисомии, мозаичные трисомии. Структурные перестройки, возникшие de novo или как результат сбалансированных родительских перестроек, клинически обозначают частичные трисомии или частичные моносомии .

Гоносомные болезни моносомия, трисомии, полисомии, структурные перестройки.

Основные схемы и рисунки:

Кариограмма нормального хромосомного набора. Слева от каждой хромосомы – ее идиограмма.

Основные описания:

Несмотря на то, что такие хромосомные болезни, как синдром Дауна, синдром Эдвардса, некоторые наиболее часто встречающиеся синдромы частичных трисомий и моносомий имеют характерную клиническую картину, окончательный диагноз ставится только после кариотипирования. Кроме того, многие случаи несбалансированного кариотипа с незначительным хромосомным дисбалансом, не дают четкой картины хромосомного синдрома. Поэтому, прежде всего, необходимо представлять, в каких случаях требуется направление на кариотипирование.

Аутосомное заболевание следует подозревать в случае сочетания трёх ситуаций у пациента:

а) Множественные врождённые пороки развития, т.е. наличие как минимум двух врождённых пороков развития, патогенетически не связанных друг с другом и затрагивающих как минимум две системы органов.

б) Множественные внешние аномалии и микроаномалии развития

в) Задержка психомоторного развития ребёнка или нарушения интеллекта ребенка.

Сочетание этих условий встречается во всех случаях хромосомных болезней, наиболее частыми из которых являются:

Синдром Дауна. Существуют три цитогенетические формы синдрома Дауна: регулярная трисомия (93% всех случаев), транслокационная (5%) и мозаичная (2%) формы. Основными клиническими признаками синдрома Дауна являются умственная отсталость, мышечная гипотония, эпикант и монголоидный разрез глазных щелей, косоглазие, толстые губы, утолщенный язык с бороздами (так называемый “географический или складчатый язык”), плоская спинка носа, узкое небо, деформированные ушные раковины, избыток кожи на шее, поперечная линия ладони (так называемая “обезьянья складка”), клинодактилия мизинцев. Среди аномалий внутренних органов отмечают пороки сердца (дефекты перегородок в сочетании с аномалиями крупных сосудов), желудочно-кишечного тракта, мочевой системы, мозга. Дети с синдромом Дауна страдают глубокой умственной отсталостью в степени имбецильности. В разной степени страдают отдельные виды психической деятельности.

Синдром Патау. Синдром трисомии хромосомы 13. В основном встречается как регулярная трисомия, структурные перестройки, как правило, в виде робертсоновских транслокаций, описаны лишь в небольшом количестве случаев. Дети с синдромом Патау рождаются с пренатальной гипоплазией (масса тела до 2500г). Основными признаками синдрома Патау является расщелина верхней губы и неба, дефекты скальпа. Центральная нервная система поражена во всех случаях синдрома, часты аплазия и гипоплазия червя мозжечка. При данном синдроме характерны следующие проявления: микроцефалия, тригоноцефалия, низкий скошенный лоб, широкий нос с запавшей переносицей, узкие глазные щели, гипертелоризм, микрофтальмия (реже анофтальмия), колобома радужки, полидактилия кистей и стоп, флексорное положение кистей, “стопа качалка”, крипторхизм, гипоспадия, гипоплазия полового члена, удвоение матки и влагалища. Множественные аномалии внутренних органов, сердечно-сосудистой системы (дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородки, пороки крупных сосудов). Дети с синдромом Патау в основном умирают в первые дни и месяцы жизни от тяжелых пороков развития, несовместимых с жизнью. В единичных случаях продолжительности жизни до 2-3х лет наблюдается глубокая идиотия.

Синдром Эдвардса , трисомия хромосомы 18. Дети рождаются с пренатальной гипоплазией (масса тела при рождении не более 2200). Фенотипические проявления при синдроме Эдвардса характерны и многообразны. К ним относятся долихоцефалия, микрофтальмия, низко расположенные деформированные ушные раковины, высокое небо, расщелина неба, микрогения, микростомия, гипертрофия клитора, гипоспадия, крипторхизм, аномалии конечностей (флексорное положение кистей, короткий и широкий большой палец стопы, “стопа-качалка”, кожная синдактилия стоп, косолапость). Из пороков внутренних органов наблюдают аномалии сердца (дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки), пищеварения, мочевой системы, ЦНС (гипоплазия мозжечка и мозолистого тела). Нарушения развития головного мозга наблюдают во всех случаях. В большинстве случаев дети умирают на первом году жизни. Редкие случаи продолжительности жизни до 3-5 лет связаны, как правило, с мозаичными вариантами.

Наиболее частым из синдромов, связанных с делециями аутосомявляется синдром «крика кошки» - моносомия короткого плеча хромосомы 5 (5р-). Кариотип 46,ХХ,del(5p), 46,XY,del(5p). Основные признаки - специфический, напоминающий кошачье мяуканье крик, связанный с изменениями гортани, который, как правило, исчезает к году, микроцефалия, лунообразное лицо, антимонголоидный разрез глаз, эпикант, косоглазие, гипертелоризм, маленькая нижняя челюсть, низко расположенные ушные раковины, клинодактилия, синдактилия.

Другими относительно частыми делеционными синдромами являются синдром Вольфа-Хиршхорна _ del(4p), синдром Орбели - del 13q, синдромы del 18(q) и del 18(p). Из синдромов частичных трисомий наиболее распространенным является синдром Реторе. Все они характеризуются резкой задержкой физического и психомоторного развития, глубокой умственной отсталостью. Во всех случаях наблюдаются микроцефалия различной степени, лицевые дизморфизмы, аномалии носа и глаз, деформированные, низко расположенные ушные раковины. Из внутренних органов чаще поражаются сердце, почки и органы ЖКТ. Могут наблюдаться аномалии конечностей. Прогноз для жизни неблагоприятный, большинство больных погибают в раннем детском возрасте. Сочетание этих аномалий является основанием для того, чтобы предполжить наличие хромосомного дисбаланса,. показанием для направления на консультацию к генетику и дальнейшего цитогенетического обследования.

Гоносомные болезни , в отличие от аутосомных, редко приводят к тяжелым отклонениям в состоянии здоровья и интеллекта носителя таких аномалий

МВПР нет

Множественных внешних аномалий нет

Интеллект нормальный, слегка снижен или изменён качественно

Зачастую страдают наружные и внутренние гениталии, рост и телосложение

Продолжительность жизни в значимой степени не снижена

Для гоносомных заболеваний характерна широкая вариабельность клинических проявлений от наличия классического фенотипа, позволяющего осуществлять «портретную диагностику» и сразу заподозрить аномалии кариотипа, до относительно мягких проявлений, когда направление к генетику проводят лишь после длительного безрезультатного лечения репродуктивных проблем. Однако в большинстве случаев заподозрить гоносомное заболевание можно по следующим признакам: а) девиации роста. б) изменение телосложения, задержка полового развития, аномалии наружных и внутренних гениталий. в) у взрослых признаками хромосомных аномалий могут служить бесплодие, нарушения менструального цикла у женщин, азооспермия у мужчин.

Синдром Клайнфельтера . Вариант, обусловленный дисомией Х хромосомы. Кариотип 47,ХХY. Мужской фенотип. Рост различный. Евнухоидное телосложение, горизонтальный рост волос на лобке, гинекомастия. Наружные половые органы сформированы по мужскому типу, но гипоплазированы, резко уменьшен размер яичек и, именно микроорхидизм считается одним из важных клинических критериев в диагностике синдрома. У больных с кариотипом 47,ХХY абсолютное бесплодие, вызванное гиалинизацией семенных канальцев и азооспермией. Больные с мозаичными формами могут быть фертильны. Для большинства больных характерна мужская психосексуальная ориентация. Половая функция сохранна. Интеллект колеблется от практически не измененного (в большинстве случаев) до олигофрении. Около 25% случаев заболевания диагностируется только у взрослых при обращении к генетику в связи с бесплодием, значительная часть больных остается недиагностированной. Полисомные формы синдрома Клайнфельтера, когда в кариотипе появляются две или три дополнительных Х хромосомы имеют более тяжелое течение и сопровождаются умственной отсталостью.

Синдром Шерешевского-Тернера .. Кариотип 45,Х, либо структурно измененная Х-хромосома. Из структурных нарушений наиболее распространены цитогенетические варианты: 46,Х,i(Х)(q10), 46,Х,del(X), 46,X,r(X), почти в половине случаев наблюдаются мозаичные формы. Женский фенотип. Низкий рост, задержка полового развития. Гипоплазия/аплазия матки и яичников. В большинстве случаев – аменорея и бесплодие. Внешние аномалии.: гипертелоризм сосков и втянутые соски, вальгусная деформация локтевых суставов, крыловидные складки шеи, изменение пальцевой дуги на ладонях и стопах, щитообразная грудная клетка, низкий рост волос на затылке и пр. В 10 – 20% случаев наблюдается коарктация аорты. Внешние аномалии обычно встречаются в случаях полной моносомии Х, при структурных аномалиях они менее выражены, либо отсутствуют совсем. Интеллект нормальный. Продолжительность жизни слегка снижена. При внешних аномалиях диагноз может ставиться уже при рождении, при этом у новорожденных часто наблюдается лимфатический отек кистей и стоп. При отсутствии выраженных внешних аномалий причиной обращения у девочек дошкольниц может служить выраженная задержка роста, в более старшем возрасте – задержка полового развития. Около 10 % случаев диагностируется только у взрослых, как правило, при обследовании по поводу бесплодия.

Синдром XYY . Частота 1:1000. Кариотип 47,XYY. Мужской фенотип. Как правило, фертильны, хотя нередко встречаются среди пациентов с бесплодием. Вследствие отсутствия выраженных клинических проявлений диагностируется редко.

Синдром трисомии Х . Частота 1:1000. Кариотип 47,ХХХ. Женский фенотип. Нормальный рост. Правильное телосложение и черты лица. Различные нарушения менструального цикла, часто вторичная аменорея, преждевременное истощение яичников. Иногда наблюдается незначительное снижение интеллекта. Больные, как правило, фертильны, но в старшем репродуктивном возрасте возможно бесплодие, связанное с ранним угасанием функции яичников. Диагностируется редко.

Аномалии аутосом

Известно три основных клинических синдрома с трисомией по аутосомам. Наиболее распространенным является болезнь Дауна.

а) Болезнь Дауна

Заболевание было описано J. Down в 1866 г., который отметил выраженное снижение интеллекта, сочетающееся с характерным внешним видом больных, разнообразными пороками развития. В России первое описание болезни Дауна сделано П.И. Ковалевским в 1905 г. Среди умственно отсталых детей ~ 10% страдают болезнью Дауна. Оба пола поражаются с одинаковой частотой.

Патологическая анатомия . При болезни Дауна обнаруживаются разнообразные пороки развития. Характер пороков и их распределение заметно отличаются от характера и частоты пороков в популяции. Среди умерших детей с болезнью Дауна врожденные пороки сердца и магистральных сосудов встречаются ~ в ⅔ случаев. При болезни Дауна часто выявляют пороки развития пищеварительной системы (атрезии разных отделов, мегаколон, мегадуоденум и другие дефекты). Со стороны мочеполовой системы могут быть мегауретер, эктазирование, сужение мочеточника, нередко дольчатость почек, поликистоз и агенезия почек. Отмечаются агенезия легких или их долей.

Головной мозг уменьшен в размерах, лобные доли - недоразвиты, борозды и извилины - недостаточно дифференцированы, нередко имеются аномалии сосудов мозга. Желудочки мозга часто недоразвиты, полости их уменьшены. Могут быть нарушены процессы миелинизации головного и спинного мозга. Отмечается недостаточное развитие клеточных структур в диэнцефальной области. В гипофизе отсутствуют секреторные гранулы, являющиеся показателем активности мозгового придатка.

Клиника . Заболевание обычно распознается уже при рождении: вес ребенка чаще ниже нормы; дети вялые, плохо сосут, крик слабый. Из наиболее часто встречающихся признаков следует отметить неправильную форму черепа, косой разрез глаз, эпикантус, высокое небо, маленькие ушные раковины и их низкое расположение. Характерны диспропорция туловища и конечностей. Часто выражена поперечная кожная складка на ладони. Обращает на себя внимание выраженная гипотония мышц, которая является важным диагностическим признаком, особенно в период новорожденности. Дети развиваются с выраженной задержкой моторных и психических функций. Аномалии физического строения в более старшем возрасте однотипны и проявляются, прежде всего, в строении костной системы. Фигура - приземистая, конечности короткие, плечи опущены, голова наклонена вперед. Почти всегда отмечаются брахицефалическая форма черепа, скошенный затылок; недоразвитие костей носа и верхней челюсти, прогнатизм. Часты аномалии зубов. Рентгенологически обнаруживаются деформации пальцев, особенно V пальца (дисплазия средней фаланги), остеопороз и псевдоэпифизы трубчатых костей, уплощение внутренних краев подвздошных костей, расширение их крыльев, наличие двух ядер окостенения в рукоятке грудины. Кисти рук имеют своеобразное строение - короткие пальцы, искривленный укороченный мизинец.

При неврологическом обследовании обнаруживается слабость конвергенции, сходящееся косоглазие, горизонтальный нистагм, иногда с ротаторным компонентом, асимметрия лица.

Типичным признаком болезни Дауна является снижение интеллекта. Большинство детей имеют снижение интеллекта до степени имбецильности. У всех больных отмечается недоразвитие речи, ограничение ее понимания. Для экспрессивной речи характерна простая фраза: слоговая структура слов нарушена; часто обнаруживается грубое нарушение фонетики шипящих и свистящих звуков. Логико-грамматическая сторона речи затруднена. Чтение и письмо формируются с трудом. Счетные операции резко затруднены. Дети легко отвлекаемы, внушаемы; внимание, память значительно снижены. Механическая память преобладает над смысловой. Абстрактное мышление резко ограничено. Дети с болезнью Дауна, как правило, обучаются в специальных школах.

Состояние эмоциональной сферы больных характеризуется рядом особенностей, отличающихся болезнь Дауна от других форм слабоумия. Дети очень привязаны к близким, ласковы, однако отличаются неустойчивостью настроения с аффективными вспышками, немотивированным негативизмом.

При соматическом обследовании обнаруживаются пороки развития сердечно-сосудистой системы: триада, тетрада и пентада Фалло, гипоплазия легочной артерии, гипоплазия аорты, незаращение боталлова протока, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки.

Цитогенетические исследования . В основе болезни Дауна лежат аномалии хромосомного аппарата. Выделяют 3 варианта хромосомных аномалий. В подавляющем большинстве случаев – это трисомия по 21 паре. Особый интерес представляет тот факт, что дети с болезнью Дауна гораздо чаще рождаются у матерей, возраст которых превышает 35 лет. Анализ вероятности рождения ребенка с болезнью Дауна показывает, что у женщин в возрасте от 19 до 35 лет она изменяется весьма незначительно и не превышает 0,1%. Однако, начиная с 35 лет, вероятность рождения больного ребенка увеличивается, достигая 2 и более процентов между 40 и 50 годами. Возникновение аномального кариотипа при болезни Дауна можно связать с нарушением динамики некоторых фаз мейоза. Риск повторного рождения больного ребенка в случае трисомии остается таким, как и в популяции.

Транслокационный синдром Дауна . Указанный синдром занимает второе место по частоте после трисомии по 21 паре аутосом и составляет 4 - 5% всех случаев этого заболевания. У больных происходит транслокация 21 хромосомы на одну из хромосом группы D или G. Клинических отличий от больных с трисомией не обнаруживается. Диагностическое значение в этих случаях приобретает исследование хромосомного набора у больных детей и их родителей, поскольку вероятность рождения второго ребенка с болезнью Дауна в случае транслокации резко повышается.

Синдром Дауна с мозаицизмом . Третья разновидность хромосомных аномалий при синдроме Дауна - мозаицизм, когда у больного в одних клетках обнаруживается нормальное число, а в других - 47 хромосом - трисомия по 21-й паре хромосом. Частота мозаицизма составляет около 1% от детей с болезнью Дауна.

Клинические черты больных с мозаицизмом во многом определяются соотношением нормальных и аберрантных клеток с трисомией. В одних случаях больные имеют типичные черты болезни Дауна, в других - признаки болезни слабо выражены. Интеллект страдает в меньшей степени, чем у больных с трисомией. Подозрение на мозаицизм возникает при сочетании типичных внешних черт болезни Дауна и довольно сохранного интеллекта.

Причиной возникновения мозаицизма является нерасхождение хромосом на ранних стадиях деления зиготы, что приводит к образованию двух линий клеток - с 46 и 47 хромосомами. У женщин с мозаицизмом рождаются нормальные дети и больные с синдромом Дауна вследствие трисомии по 21-й паре хромосом.

Дерматоглифика . Среди многочисленных изменений при болезни Дауна особое место занимают характерные рисунки кожного рельефа. Кожная поперечная складка, идущая на ладони от радиального до ульнарного края, встречается приблизительно в половине случаев на левой руке. Другим признаком трисомии по 21-й паре хромосом при исследовании кожных рисунков является наличие одной сгибательной складки на мизинце вместо двух, которые обычно отмечаются в норме. При болезни Дауна нарушено соотношение различных типов папиллярных узоров за счет увеличения числа ульнарных петель.

Биохимические и электрофизиологические исследования . При трисомии обычно повышается активность некоторых ферментов в сыворотке крови: кислая и щелочная фосфатаза лейкоцитов, глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназа эритроцитов, 5-нуклеотидаза лейкоцитов, галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза лейкоцитов, эритроцитов и целой крови. У большинства детей с болезнью Дауна обнаружены изменения содержания аминокислот в крови и моче. Электрокардиографические исследования при болезни Дауна носят различный характер: от легких нарушений проводимости до значительных расстройств сердечного ритма.

Лечение и профилактика . При болезни Дауна показано длительное лечение малыми дозами тиреоидина (по 0,006 г 1 - 2 раза в день детям до 1 года, на втором году - от 0,006 до 0,03 г ежедневно). Благоприятный эффект во многих случаях наблюдался при лечении префизоном (по 0,5-1,0 мл внутримышечно; на курс 30 инъекций). Предложено лечение глютаминовой кислотой, причем более хороший эффект отмечается у заторможенных, вялых детей. Целесообразно применение препаратов, регулирующих обмен веществ: неробол, дианабол и др. Хороший клинический эффект оказывает диета, составленная с учетом биохимических изменений. Показано широкое применение средств общеукрепляющей и стимулирующей терапии: препараты кальция, железа, алоэ. По мере роста ребенка следует должное внимание уделять овладению элементарным навыкам самообслуживания, логопедическим занятиям. Коллектив оказывает на детей с болезнью Дауна благоприятный эффект.

Профилактика. Осуществляется посредством медико-генетической консультации, способствующей определению риска рождения больного ребенка, в частности воздержанию от деторождения в семьях с отягощенной наследственностью - при транслокационном синдроме Дауна.

б) Аномалии аутосом групп D и Е

Описываются синдромы трисомии по 13-15 парам аутосом и 16-18 парам аутосом: трисомии D и Е. Эти синдромы имеют ряд сходных черт с болезнью Дауна.

Синдром трисомии D . Синдром, обусловленный трисомией по 13-15 парам аутосом, встречается в среднем у 1 из 4.000 новорожденных. Для синдрома характерны множественные врожденные уродства: микрофтальмия или анофтальмия, заячья губа, волчья пасть, полидактилия, деформации черепа. Отмечаются разнообразные пороки развития, сердца - декстропозиция, дефект межжелудочковой перегородки и др. Со стороны желудочно-кишечного тракта выявляются огромный желчный пузырь, стеноз общего желчного протока, неполный поворот ободочной кишки. Могут быть пороки развития других органов. Часты пупочные грыжи, гемангиомы кожи. У многих больных - гидронефроз. Позднее выявляются резкое отставание в умственном развитии, повышенный мышечный тонус, нередки судорожные приступы.

Указанные выше врожденные дефекты приводят к ранней смерти больных. Большинство из них (около 70%) умирают в возрасте до 3 месяцев. Причиной смерти обычно является сердечная недостаточность, нарушение дыхания, аспирация, присоединяющаяся пневмония.

Синдром трисомии Е . Синдром трисомии Е встречается несколько чаще по сравнению с синдромом трисомии D: примерно у 1 из 3.000 новорожденных; у девочек в 3 раза чаще, чем у мальчиков. Дети с рождения очень малы, крик слабый. Обнаруживаются микроцефалия, деформации черепа, выступающий затылок, низко расположенные уши, маленькая нижняя челюсть. Характерна полидактилия, указательный палец и мизинец перекрывают III и IV пальцы, нередко - вывихи бедер. На коже часто обнаруживаются гемангиомы. При обследовании внутренних органов отмечаются аномалии развития сердца: дефект межжелудочковой перегородки, незаращение боталлова протока, аномалии почек - подковообразная почка, двойной мочеточник, часто крипторхизм, воронкообразный анус, диафрагмальные грыжи, меккелев дивертикул. При исследовании хромосомного набора устанавливается трисомия в группе Е (лишняя 18-я аутосома). В других случаях обнаруживается сочетание трисомии Е с транслокацией между 18-й аутосомой и хромосомами группы В, С или D. Как и при других трисомиях, отмечается связь между вероятностью рождения больного ребенка и возрастом матери. Частота трисомии Е в спонтанных абортах достигает 3%.

Прогноз неблагоприятный. Большинство больных погибают в первые месяцы жизни. Причины смерти те же, что и при трисомии D.

Среди перинатально погибших плодов частота хромосомных аномалий составляет 6%.

Наиболее тяжелые формы по дисбалансу хромосомного набора встречаются у ранних абортусов. Это полиплоидии (25%), полные трисомии по аутосомам (50%). Трисомии по некоторым аутосомам (1; 5; 6; 11; 19) встречаются крайне редко даже у элиминированных эмбрионов и плодов, что свидетельствует о большой морфогенетической значимости генов в этих аутосомах. Данные аномалии прерывают развитие в доимплантационном периоде или нарушают гаметогенез.

Высокая морфогенетическая значимость аутосом еще более отчетлива при полных аутосомных моносомиях. Последние редко обнаруживаются даже в материале ранних спонтанных абортов из-за летального эффекта такого дисбаланса.

Врожденные пороки развития

Если хромосомная аномалия не дает летального эффекта на ранних стадиях развития, то ее последствия проявляются в виде врожденных пороков развития. Практически все хромосомные аномалии (кроме сбалансированных) приводят к врожденным порокам

развития, сочетания которых известны как нозологические формы хромосомных болезней и синдромов (синдромы Дауна, Вольфа- Хиршхорна, кошачьего крика и т.д.).

С эффектами, вызываемыми однородительскими дисомами, подробнее можно ознакомится на компакт-диске в статье С.А. Назаренко «Наследственные болезни, детерминированное однородительскими дисомами, и их молекулярная диагностика».

Эффекты хромосомных аномалий в соматических клетках

Роль хромосомных и геномных мутаций не ограничивается их влиянием на развитие патологических процессов в ранних периодах онтогенеза (незачатие, спонтанный аборт, мертворождение, хромосомная болезнь). Их эффекты прослеживаются в течение всей жизни.

Хромосомные аномалии, возникающие в соматических клетках в постнатальном периоде, могут вызывать различные последствия: остаться нейтральными для клетки, обусловить гибель клетки, активировать деление клетки, изменить функцию. Хромосомные аномалии возникают в соматических клетках постоянно с невысокой частотой (около 2%). В норме такие клетки элиминируются иммунной системой, если они проявляют себя чужеродно. Однако в некоторых случаях (активация онкогенов при транслокациях, делециях) хромосомные аномалии становятся причиной злокачественного роста. Например, транслокация между хромосомами 9 и 22 вызывает миелолейкоз. Облучение и химические мутагены индуцируют хромосомные аберрации. Такие клетки гибнут, что наряду с действием других факторов способствует развитию лучевой болезни, аплазии костного мозга. Имеются экспериментальные доказательства накопления клеток с хромосомными аберрациями в процессе старения.

ОТВЕТ. Хромосомные болезни - это группа заболеваний, вызываемых изменениями числа (геномные мутации) или структуры (хромосомные аберрации) хромосом, видимыми в световой микроскоп.

Механизмы возникновения хромосомных болезней - мутации:

геномные (например, болезнь Дауна – трисомия по 21 хромосоме);

хромосомные (например, синдром кошачьего крика).

Полиплоидные мутации приводят к образованию триплоидов (кариотип 69 хромосом) и тетраплоидов (кариотип 92 хромосомы), которые погибают в начале внутриутробного развития. Гетероплоидия может быть в виде моносомии (выживают только с синдромом Шерешевского-Тернера 45,ХО, аутосомные моносомики не выживают) и трисомии (обладают жизнеспособностью по 21 и 22 хромосоме, по Х-хромосоме).

Хромосомные аберрации возникают во время кроссинговера; они обозначают номером хромосомы, короткого или длинного плеча и избытком (+) или нехваткой (-) генетического материала. Например, синдром кошачьего крика: 5р - - это делеция короткого плеча пятой пары хромосом.

Хромосомные аберрации и изменения количества хромосом могут возникать на разных этапах:

нарушения в гаметах родителей;

нарушения в процессе эмбрионального развития при дроблении зиготы.

В первом случае хромосомные мутации в гамете одного из родителей (могут происходить как в митозе периода размножения, так и в 1-ом или 2-ом делениях мейоза периода роста и созревания) приводят к подобной аномалии хромосом во всех клетках развивающегося организма, то есть полный мутант . В этом случае у здоровых родителей рождается ребенок с хромосомой аномалией. Во втором случае возникает нарушение вследствие митотического деления бластомеров (дробление бластомера идет по типу митоза, но отсутствует стадия морфологического роста клеток перед новым митозом).

			1) Нормальный митоз во время дробления зиготы.
46 хромосом, 2с	46 хромосом, 2с
Мозаицизм (изменения количества хромосом): 46 хромосом (92 хроматиды) 4с			2) Нарушения во время митоза (при дроблении) – например, одна хромосома не разошлась на хроматиды и образуется два типа бластомеров: с 45 хромосомами и с 47 хромосомами. При последующем дроблении этих клеток возникают две линии (клоны ), сохраняющие особенности аномального кариотипа.
45хромосом, 2с		47хромосом, 2с
45хр. (90 хр-д) 4с		47хр. (94 хр-д) 4с
45хр.2с 45хр.2с		47хр.2с 47 хр. 2с

В зависимости от стадии, на которой произошло нарушение, и интенсивности размножения клеток число этих клеточных популяций (клонов) может быть различным. Остальные клетки, которые ведут начало от нормальных бластомеров, будут иметь неизменный кариотип. Такое явление называется генетическим мозаицизмом. Мозаичные организмы могут содержать несколько (2, 3, 4 и более) клеточных клонов с различными кариотипами. Это явление может сопровождаться патологией всего организма, либо отдельных его органов и систем. При незначительном количестве аномалий клеток фенотипические проявления могут не обнаруживаться. Подобным образом могут образовываться и клоны со структурными аномалиями хромосом.

Структурные аномалии хромосом

Делеция или нехватка – это утрата части хромосомного материала, происходящая в результате двух разрывов и одного воссоединения с утратой сегмента, лежащего между разрывами. Редко встречаются делеции, которые называются «концевой нехваткой» (дефишенси). Такая делеция возникает в результате одного единственного разрыва и часть хромосомы, не несущая центромеры, теряется. Например, 5р - - сидром кошачьего крика.

Кольцевая хромосома – возникает в результате утраты двух теломерных участков с последующим воссоединением разорванных проксимальных концов. Такие хромосомы нестабильны и часто утрачиваются.

Дупликации – удвоение сегмента хромосомы, в результате которого клетка или организм, несущий дупликацию, становятся гипердиплоидными по данному сегменту. Первично дупликация может возникнуть при неравном кроссинговере. Фенотипически дупликации не так неблагоприятны, как делеции.

Изохромосомы – возникают в результате поперечного разрыва хромосом в районе центромеры, при этом образуются две метацентрические хромосомы, у которых оба плеча полностью идентичны. Так как каждая хромосома состоит из совершенно идентичных плеч, она оказывается дупликатной по этому плечу и имеет делецию второго плеча. У человека описаны изохромосомы Х-, У-, 21 хромосомы и др. Фенотипически это всегда сопровождается дефектами развития плода.

Инверсии – структурная аномалия хромосомы, возникающая вследствие двух разрывов, поворота участка между разрывами на 180 0 и соединения разорванных концов в новом порядке. Если в инвертированный участок попадает центромера хромосомы, то такую инверсию называют перицентрической , если инверсия захватывает только плечо хромосомы, то она называется парацентрической . Гены в инвертированной части хромосом лежат в обратном порядке по отношению к исходной хромосоме. Сама по себе инверсия обычно не изменяет фенотип носителя инвертированной хромосомы, однако во время мейоза при гаметогенезе будет образовываться то или иное количество гамет, приводящих потомство к гибели на ранних этапах развития.

Транслокация – обмен сегментами между хромосомами. Различают три типа транслокаций:

реципрокные – взаимный обмен участками негомологичных хромосом;

нереципрокные (транспозиции) – участок хромосомы изменяет свое положение или включается в другую хромосому без взаимного обмена;

центрические (робертсоновские) – происходят при слиянии двух центромер негомологичных акроцентрических хромосом, с образованием одной мета- или субметацентрических хромосом., короткие плечи утрачиваются и образуется сбалансированный кариотип (как правило, короткие плечи акроцентрических хромосом состоят из гетерохроматина);

дицентрические (полицентрические) – слияние двух (или более) фрагментов негомологичных хромосом, несущих участки с центромерами.

Моносомия по любой из аутосом обычно приводит к внутриутробной гибели плода. Моносомия — самый частый вариант хромосомной аномалии при самопроизвольных абортах. Трисомии по аутосомам характеризуются меньшей летальностью, но вызывают тяжелейшие пороки развития у детей, родившихся живыми. У больных с мозаицизмом клиническая картина менее выражена, а выживаемость выше, чем при полной форме трисомии. С помощью дифференциального окрашивания хромосом было установлено, что численные изменения в системе аутосом часто сопровождаются небольшими делециями и дупликациями. Если у пробанда обнаружены численные или структурные аномалии хромосом, исследуют кариотип родителей для исключения сбалансированных перестроек (это необходимо для определения повторного риска рождения больного ребенка).

1. Синдром Дауна. Генетические дефекты, лежащие в основе синдрома Дауна, — самая частая причина врожденных пороков развития и умственной отсталости. Распространенность синдрома Дауна велика: он обнаруживается у 1 из 670 новорожденных. Примерно в 94% случаев синдром обусловлен трисомией по 21-й хромосоме. У 3% больных наблюдается мозаицизм. В остальных случаях синдром вызван спорадической или наследуемой транслокацией 21-й хромосомы. Как правило, такие транслокации возникают в результате слияния центромеры 21-й хромосомы и другой акроцентрической хромосомы. Фенотип больных определяется трисомией 21q22. Повторный риск рождения ребенка с синдромом Дауна у родителей с нормальным кариотипом составляет около 1%. Повторный риск у лиц с мозаицизмом и носителей сбалансированной транслокации существенно выше. Пожилой возраст матери — единственный фактор риска, для которого четко установлена связь с синдромом Дауна. Эндокринные нарушения: первичный гипогонадизм (у больных мужского пола — в 100% случаев), врожденный первичный гипотиреоз (вследствие дисгенезии щитовидной железы), приобретенный первичный гипотиреоз, тиреотоксикоз.

2. Трисомия по 18-й хромосоме (синдром Эдвардса) встречается у новорожденных с частотой от 1:3300 до 1:10 000; у девочек бывает в 3 раза чаще, чем у мальчиков. Больные дети часто рождаются недоношенными или переношенными. Нарушения при трисомии по 18-й хромосоме гораздо тяжелее, чем при синдроме Дауна; лишь 50% пробандов доживают до 2-месячного возраста; 10% живут 1 год. Средняя продолжительность жизни мальчиков — 60, девочек — 280 дней. Клиническая картина: череп необычной формы (узкий лоб и широкий выступающий затылок), низкое расположение ушей, микрогнатия, сгибательная контрактура кистей и стоп, дисплазия стоп, пороки сердца, сильная задержка психического развития. Главные нарушения обмена веществ и эндокринные расстройства: гипоплазия подкожной клетчатки, сильная задержка роста. Дисгенезия щитовидной железы или надпочечников встречается менее чем у 10% больных.

3. Трисомия по 13-й хромосоме (синдром Патау) обнаруживается у новорожденных с частотой около 1:5000 и связана с широким спектром пороков развития. Наиболее распространенные дефекты: микрофтальмия или анофтальмия, расщелины верхней губы и твердого неба, наличие непарной резцовой кости, голопрозэнцефалия. Эндокринные нарушения: гипопитуитаризм, гетеротопия поджелудочной железы, гипоплазия наружных половых органов.

4. Риск эндокринных заболеваний повышен и при других численных и структурных аномалиях аутосом, таких, как триплоидия (модальное число хромосом 69), синдром Вольфа—Хиршхорна (делеция 4p) и делеция короткого плеча 18-й хромосомы. Детально изучены синдромы, обусловленные небольшими делециями, для выявления которых применяют высокоразрешающие цитогенетические методы или методы молекулярной генетики. Эта группа болезней включает:

а. Синдром Прадера—Вилли. Клиническая картина: мышечная гипотония, ожирение, непропорционально маленькие стопы и кисти, вторичный гипогонадизм. Примерно у половины больных обнаружены делеции 15q11—13.

б. МЭН типа IIa . Семейное заболевание с аутосомно-доминантным наследованием. Клиническая картина: медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, иногда — гиперпаратиреоз или другие аномалии паращитовидных желез. В нескольких семьях обнаружена небольшая интерстициальная делеция 20р.

в. Синдром Ди Джорджи. Клиническая картина: аплазия или дисгенезия паращитовидных желез, аплазия тимуса, пороки дуги аорты. Наиболее вероятная причина: небольшая делеция 22q11.2.

г. Синдром WAGR — нефробластома, аниридия, гипогонадизм, умственная отсталость. У некоторых больных с этим синдромом обнаружена делеция 11p13. Клиническая картина: умственная отсталость, нарушения половой дифференцировки (наружные половые органы промежуточного типа), тяжевидные гонады, первичный гипогонадизм, гонадобластома. В области 11p13 картируется локус нефробластомы. Обнаружена мутация этого локуса и у больных с синдромом Дрэша (чистая дисгенезия гонад 46,XY, поражение почечных клубочков, нефробластома). Для дифференциальной диагностики требуется высокоразрешающий цитогенетический анализ. Если клиническая картина соответствует одному из синдромов, но при цитогенетическом анализе хромосомные аномалии не обнаружены, необходимо провести молекулярно-генетическое исследование.