Сахарный диабет «Лада»: описание и определение типа. Аутоиммунные заболевания и диабет

Существует 2 вида сахарного диабета – первый и второй тип. Еще пару лет назад это считали аксиомой. В наши дни врачам пришлось пересмотреть устарелую классификацию, т.к. ученые обнаружили еще одну разновидность этого заболевания.

LADA - это латентный аутоиммунный диабет у взрослых, которому присущи признаки 1 и 2 типа заболевания.

Недавно открытый ЛАДА диабет начинает развиваться в возрасте от тридцати пяти до шестидесяти пяти лет, немного чаще в 45-55 лет.

Уровень сахара в крови при этой патологии возрастает понемногу. Симптоматика схожа с диабетом второго типа, поэтому эндокринологи часто ошибаются с диагнозом. В действительности, LADA - это диабет первого типа, развивающийся в более легкой форме.

Заболевание нуждается в особом лечении, ведь если его лечить по схеме диабета 2 типа, то больного уже через 3-4 года переводят на инсулин.

При неграмотном подходе оно быстро переходит в тяжелую форму, когда больному нужно вкалывать большие дозы инсулина. Уровень сахара в крови резко меняет свои значения. Самочувствие человека стабильно плохое, быстро развиваются осложнения. Больные становятся инвалидами и гибнут, если не проводится соответствующее лечение.

Во многих русскоязычных странах миллионам людей ставят диагноз «сахарный диабет 2-го типа» и лечат по определенной схеме. При этом, от 6 до 12% из них в действительности страдают ладо-диабетом. Если эту разновидность заболевания лечить неправильно, то результаты будут просто катастрофические.

Причиной патологии являются атаки иммунной системы организма бета-клеток поджелудочной железы.

Диагностика

Как отличить ЛАДА диабет от второго типа болезни? Большинство эндокринологов даже не задаются таким вопросом.

Если пациент худощавый, но ему поставили диагноз – диабет 2 типа, то скорее он болен LADA-разновидностью.

При диабете 2 типа часто назначают таблетки, которые понижают сахар: глиниды и производные сульфонилмочевины. Они вредны для человека, страдающего латентным аутоиммунным диабетом.

Иммунная система этих людей бьет по поджелудочной железе, а вредные таблетки нарушают гомеостаз в целом. Бета-клетки быстро истощаются и человека переводят на инсулин в повышенных дозах уже через 3-4 года.

Главные отличия LADA от диабета второго типа:

Сахарный ЛАДА-диабет имеет такой главный признак как наличие или отсутствие лишнего веса. Чтобы однозначно поставить диагноз, больного отправляют на сдачу крови, на С-пептид.

У людей с ожирением и завышенным уровнем сахара в крови тоже возможен Ладо диабет. Для диагностики они должны сдать анализы на С-пептид и антитела к бета-клеткам.

Методы лечения

Основная задача при лечении диабета ЛАДА - сохранить природную выработку инсулина поджелудочной железой. Когда эта цель достигается, то больной имеет шанс дожить до старости без сосудистых осложнений.

Когда обнаруживается латентный взрослых, то нужно сразу же начать делать уколы инсулина в небольших дозах. В противном случае потом придется колоть его очень много и страдать от осложнений.

Уколы инсулина защитят поджелудочную железу от нападений иммунной системы.

Лечение LADA-диабета заключается в следующем:

• Перейти на низкоуглеводную диету.
• Начать курс .
• Постоянно следить за уровнем сахара в течение суток.
• Не употреблять таблетки- производные сульфонилмочевины и глиниды.
• При отсутствии лишнего веса не принимать Сиофор и Глюкофаж.
• Если у пациента нормальная масса тела, то ему нужно заниматься физкультурой для укрепления здоровья. Смотрите рекомендуемый комплекс упражнений в материале.

Целевой уровень сахара в крови 4,5±0,5 ммоль/л натощак, а также после еды. Он должен не опускаться ниже 3,5-3,8 ммоль/л, даже среди ночи.

Если человек поддерживает низкоуглеводную диету, тогда дозировка инсулина нужна минимальная.

Когда больной придерживается режима и дисциплинированно получает уколы инсулина, то функция бета-клеток поджелудочной железы сохранится.

Известно, что в основе сахарного диабета II типа лежит нарастающая инсулинорезистентность (нечувствительность тканей к инсулину) и компенсаторно временно повышенная секреция инсулина с ее последующим истощением и ростом уровня сахара в крови. Однако ученые не могли понять, почему у одних больных СД II типа истощение поджелудочной железы и необходимость инсулинотерапии наступает только через несколько десятилетий , а у других (их число намного меньше) - уже через несколько лет (от 6 месяцев до 6 лет ). Стали разбираться в закономерностях СД II типа. К этому времени уже была известна важная (если не читали, рекомендую ознакомиться).

Австралийские диабетологи в 1993 году опубликовали работу с результатами исследования уровня антител и секреции С-пептида в ответ на стимуляцию глюкагоном , повышающим уровень сахара.

С-пептид - это небольшой белковый остаток, который вырезается ферментами для превращения молекулы проинсулина в инсулин. Уровень С-пептида прямо пропорционален уровню собственного инсулина. По концентрации С-пептида можно оценить секрецию собственного инсулина у пациента на инсулинотерапии.

Поиск аутоантител и определение уровня стимулированного С-пептида у больных СД II типа дали неожиданные результаты. Выяснилось, что пациенты с наличием антител и низкой секрецией С-пептида имеют вовсе не СД II типа (как следует по клиническому течению болезни), а должны быть отнесены к СД I типа (по механизму развития). Позже оказалось, что у них намного раньше по сравнению с остальной группой возникает необходимость введения инсулина. Эти исследования позволили выделить промежуточную форму СД - «диабет 1,5 типа », который более известен под английским сокращением LADA (latent autoimmune diabetes in adults - латентный аутоиммунный диабет у взрослых ). Латентный - скрытый, невидимый.

Важность диагностики LADA

Казалось бы, какая разница, что придумали ученые? Зачем усложнять себе жизнь дополнительными обследованиями? А разница есть. Если пациенту НЕ поставлен диагноз LADA (латентный аутоиммунный диабет у взрослых), его лечат без инсулина как обычный СД II типа , назначая диету, физкультуру и сахароснижающие таблетки в основном из группы сульфонилмочевины (глибенкламид, гликвидон, гликлазид, глимепирид, глипизид и др.). Эти препараты среди прочих эффектов стимулируют секрецию инсулина и подстегивают бета-клетки, вынуждая их работать на пределе возможностей. А чем выше функциональная активность клеток, тем сильнее они повреждаются при аутоиммунном воспалении. Возникает порочный круг :

1. аутоиммунное повреждение бета-клеток?
2. сниженная секреция инсулина?
3. назначение сахароснижающих таблеток?
4. повышенная активность оставшихся бета-клеток?
5. усиление аутоиммунного воспаления и гибель всех бета-клеток.

Все это в течение 0,5-6 лет (в среднем 1-2 года) заканчивается истощением поджелудочной железы и необходимостью интенсивной инсулинотерапии (высокие дозы инсулина и частый контроль гликемии на фоне строгой диеты ). При классическом СД II типа необходимость в инсулине возникает значительно позже.

Чтобы разорвать порочный круг аутоиммунного воспаления, сразу после диагностики LADA-диабета нужно назначить малые дозы инсулина. Ранняя инсулинотерапия имеет несколько целей:

• дать отдых бета-клеткам . Чем активнее секреция, тем сильнее повреждаются клетки при аутоиммунном процессе;
• торможение аутоиммунного воспаления в поджелудочной железе путем снижения экспрессии (степени выраженности и количества) аутоантигенов, которые являются «красной тряпкой» для иммунной системы и непосредственно запускают аутоиммунный процесс, сопровождающийся появлением соответствующих антител. В экспериментах показано, что долгосрочное назначение инсулина в большинстве случаев снижает количество аутоантител в крови;
• поддержание нормального уровня сахара . Давно известно, что чем выше и дольше в крови сохраняется повышенный уровень глюкозы, тем быстрее и тяжелее будут иногочисленные .

Ранняя инсулинотерапия на длительное время сбережет собственную остаточную секрецию поджелудочной железы. Сохранение остаточной секреции важно по нескольким причинам:

• облегчает поддержание целевого уровня сахара в крови благодаря частичной функции поджелудочной железы,
• снижает риск возникновения гипогликемий,
• предупреждает раннее развитие осложнений диабета.

В перспективе будут разработаны специфические иммунологические методы лечения аутоиммунного воспаления в поджелудочной железе. Для других аутоимунных заболеваний такие методы уже существуют (см. препарат Инфликсимаб ).

Как заподозрить LADA?

Типичный возраст начала LADA составляет от 25 до 50 лет . Если в этом возрасте у вас заподозрили или поставили диагноз СД II типа, обязательно проверьтесь по остальным критериям LADA. Примерно 2-15% больных СД II типа имеют латентный аутоиммунный диабет у взрослых. Среди больных СД II типа без ожирения LADA имеют около 50%.

Существует «шкала клинического риска LADA », включающая 5 критериев:

1. Возраст начала диабета меньше 50 лет .
2. Острое начало (повышенное количество мочи >2 л в сутки, жажда, похудение, слабость и др. в отличие от бессимптомного течения).
3. менее 25 кг/м 2 (другими словами, отсутствие избыточной массы тела и ожирения).
4. Аутоиммунные заболевания сейчас или в прошлом (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и другие ревматические болезни , аутоиммунный тиреоидит Хасимото, диффузный токсический зоб, аутоиммунный гастрит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, аутоиммунный панкреатит, аутоиммунные буллезные дерматозы, целиакия, кардиомиопатии, миастения, некоторые васкулиты , аутоиммунная тромбоцитопения, парапротеинемии и др.).
5. Наличие аутоиммунных заболеваний у близких родственников (родители, бабушки и дедушки, дети, братья и сестры ).

По данным создателей этой шкалы, если положительных ответов от 0 до 1 , вероятность наличия LADA не превышает 1%. Если таких ответов 2 и больше, риск LADA составляет около 90% , в этом случае нужно лабораторное обследование.

Как подтвердить диагноз?

Для лабораторной диагностики латентного аутоиммунного диабета у взрослых используется 2 главных анализа.

1) Определение уровня anti-GAD - антител к глутаматдекарбоксилазе . Отрицательный результат (т.е. отсутствие антител к глутаматдекарбоксилазе в крови) позволяет исключить LADA. Положительный результат (особенно при высоком уровне антител) в большинстве (!) случаев говорит в пользу LADA.

Дополнительно только для прогноза прогрессирования LADA можно определить ICA - антитела к островковым клеткам поджелудочной железы. Одновременное наличие anti-GAD и ICA характерно для более тяжелых форм LADA.

2) Определение уровня С-пептида (натощак и после стимуляции ). С-пептид является побочным продуктом биосинтеза инсулина и потому его содержание прямо пропорционально уровню эндогенного (собственного) инсулина. Для СД I типа (и для LADA тоже, так как LADA является подтипом СД I типа) характерен сниженный уровень С-пептида .

Для сравнения: при СД II типа вначале наблюдается инсулинорезистентность (нечувствительность тканей к инсулину) и компенсаторная гиперинсулинемия (для снижения уровня глюкозы поджелудочная железа секретирует инсулин активнее, чем в норме), поэтому при СД II типа уровень С-пептида не снижен.

Таким образом, при отсутствии anti-GAD диагноз LADA исключается. При наличии anti-GAD + низкого уровня С-пептида диагноз LADA считается доказанным. Если есть anti-GAD, но С-пептид в норме, нужно дальнейшее наблюдение.

При спорном диагнозе о высокой вероятности LADA говорит обнаружение генетических маркеров диабета I типа (), поскольку при СД II типа этой связи не обнаружено. Чаще отмечалась связь с HLA-антигеном В8 и почти полностью отсутствовала ассоциация с «защитным» антигеном НLA-В7.

Другие названия LADA (латентного аутоиммунного диабета у взрослых)

• Медленно прогрессирующий СД I типа,
• диабет 1,5 типа.

В 2005 году предложены новые названия:

• ADA (аутоиммунный диабет у взрослых),
• ADASP (аутоиммунный диабет у взрослых с медленно прогрессирующим снижением функции бета-клеток).

Подтипы СД I типа

Существуют 2 подтипа сахарного диабета I типа:

• ювенильный диабет (детей и подростков) = подтип 1a,
• подтип 1b, сюда относится LADA (латентный аутоиммунный диабет у взрослых). Отдельно выделяют идиопатический СД I типа.

Ювенильный диабет (подтип 1a) составляет 80-90% случаев СД I типа. Он обусловлен дефектом противовирусного иммунитета больного. При подтипе 1a ряд вирусов (Коксаки B, оспы, аденовирусы и др.) вызывают вирусное поражение клеток поджелудочной железы. В ответ клетки иммунной системы разрушают пораженные клетки островков поджелудочной железы. В крови в это время циркулируют аутоантитела к островковой ткани поджелудочной железы (ICA) и к инсулину (IAA). Количество антител (титр) в крови постепенно уменьшается (они выявляются у 85% больных в начале диабета и только у 20% через год). Этот подтип возникает через несколько недель после вирусной инфекции у детей и молодых людей до 25 лет. Начало бурное (больные за несколько дней попадают в реанимацию, где им ставят диагноз). Чаще бывают B15 и DR4.

LADA (подтип 1b) бывает в 10-20% случаев СД I типа. Этот подтип диабета является лишь одним из проявлений аутоимунного процесса в организме и потому часто сочетается с другими аутоиммунными болезнями. Бывает чаще у женщин. Аутоантитела циркулируют в крови в течение всего периода болезни, их титр (уровень) постоянен. В основном это anti-GAD - антитела к глутаматдекарбоксилазе, поскольку IA-2 (антитела к тирозинфосфатазе) и IAA (к инсулину) обнаруживаются крайне редко. Этот подтип диабета обусловлен неполноценностью T-супрессоров (разновидность лимфоцитов, которые подавляют иммунный ответ против антигенов собственного организма ).

LADA-диабет по механизму возникновения относится к СД I типа, но по своим симптомам больше похож на СД II типа (медленное начало и течение по сравнению с ювенильным диабетом). Поэтому LADA-диабет считается промежуточным между СД I и II типов. Однако определение уровня аутоантител и С-петида не входит в обычный перечень обследований пациента со впервые выявленным диабетом, и выставляется диагноз LADA очень редко. Чаще отмечается связь с HLA-антигенами B8 и DR3.

При идиопатическом сахарном диабете I типа отсутствует аутоиммунное разрушение бета-клеток, но все равно наблюдается снижение их функции с прекращением секреции инсулина. Развивается кетоацидоз. Идиопатический СД встречается в основном у азиатов и африканцев и имеет четкое наследование. Потребность в инсулинотерапии у таких больных может появляться и исчезать с течением времени.

Выводы

Из всей статьи полезно запомнить несколько фактов.

1. LADA-диабет малоизвестен среди врачей (термин появился в 1993 году) и потому диагностируется редко, хотя встречается в 2-15% случаев СД II типа.
2. Ошибочное лечение сахароснижающими таблетками приводит к быстрому (в среднем 1-2 года) истощению поджелудочной железы и обязательному переводу на инсулин.
3. Ранняя инсулинотерапия малыми дозами помогает приостановить прогрессирование аутоиммунного процесса и дольше сохранить собственную остаточную секрецию инсулина.
4. Сохраненная остаточная секреция инсулина смягчает течение диабета и защищает от осложнений.
5. Если вам выставлен диагноз СД II типа, проверьте себя по 5 критериям LADA-диабета.
6. Если 2 и более критерия положительны, вероятен LADA-диабет и нужно сдать анализ на С-пептид и антитела к глутаматдекарбоксилазе (anti-GAD).
7. Если обнаружены anti-GAD и низкий уровень С-пептида (базального и стимулированного), у вас латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA).

Гены и внешняя среда

Предрасположенность к развитию сахарного диабета 1 типа (как и ко многим другим аутоим­мунным заболеваниям) ассоциируется с некоторы­ми аллелями локуса МНС класса II. Согласно последним данным, у лиц белой расы сахарный диабет 1 типа наиболее тесно ассоциирован с гаплотипами HLA-DR3, DQ2 (DQB1*0201) и HLA-DR4 (DRB1*0401), DQ8 (DQB1*0302). В азиатской популяции таким гаплотипом являет­ся DRB 1*0405. Напротив, гаплотип DR2, DQ6 (DQB 1*0602) обнаруживает отрицательную ассо­циацию с этим заболеванием. Более важно, однако, что предрасположенность к сахарному диабету 1 типа связана с отсутствием аспарагиновой кисло­ты в положении 57 (Асп 7) аминокислотной после­довательности обеих HLA-DQP-цепей. При иссле­довании разных популяций выяснилась прямая за­висимость распространенности этого заболевания от частоты отсутствия Асп 57 в цепях HLA-DQP у гомозигот.

Помимо генов HLA, к генам-кандидатам, ассо­циированным с сахарным диабетом 1 типа, относят­ся ген [тот его участок, который содержит вариабельное число тандемных повторов (VNTR)] и ген CTLA-4 (CD152). Участки VNTR сосед­ствуют с регуляторными последовательностями, влияющими на экспрессию гена инсулина. С имму­нологической точки зрения, особый интерес пред­ставляет постоянная ассоциация заболевания с геном CTLA-4 (см. далее).

Роль факторов внешней среды (таких, как вирус Коксаки В4, вирус эпидемического паротита, вирус краснухи, крысиный вирус Килхема, или смеси для детского питания на основе коровьего молока) в развитии сахарного диабета 1 типа требует даль­нейших исследований.

Аутоиммунные реакции

Аутоантитела к (5-клеткам поджелудочной желе­зы появляются в сыворотке за 7 и более лет до кли­нического проявления сахарного диабета 1 типа и, таким образом, служат надежным маркером риска этого заболевания. Кроме того, с их помощью можно идентифицировать аутоантигены р-клеток челове­ка. В 1990 г. Беккесков (Baekkeskov) с сотр. обнару­жили в островковых клетках 64-кДа белок, являю­щийся меньшей изоформой фермента глутаматде- карбоксилазы (ГАД 65), которая участвует в синтезе у-аминомасляной кислоты (ГАМК). С этим антиге­ном реагируют сыворотки 70-80% лиц с предиабе- том и недавно диагностированным диабетом 1 типа. Второй компонент 64-кДа антигена, представляю­щий собой, по-видимому, тирозинфосфатазу, полу­чил название IA-2. С ним реагируют сыворотки 60-70% таких больных. Антитела к ГАД 65, IA-2 или обеим антигенам присутствуют более, чем у 90% больных с развивающимся сахарным диабетом 1 типа, и определяя эти антитела, можно идентифи­цировать группу лиц с высоким риском данного за­болевания.

Определение антител к ГАД 65 сопряжено с ме­тодическими трудностями, но убедительно показа­но, что у мышей линии NOD именно этот белок представляет собой аутоантиген, распознаваемый Т-клетками. Индукция толерантности к нему пре­дотвращает заболевание у мышей. Индукция же толерантности к другим потенциальным аутоанти­генам (карбоксипептидазе Н и белку теплового шока 60) не дает такого эффекта. У мышей линии NOD не появляются аутоантитела к молекуле IA-2, что отличат эту модель от заболевания человека (см. далее).

Третьим известным аутоантигеном при сахар­ном диабете 1 типа является инсулин. Антитела к инсулину обнаруживаются примерно у 50% детей с недавно выявленным заболеванием. Путем адоп­тивного переноса специфичных по отношению к инсулину клонов Т-клеток можно воспроизвести эту болезнь у мышей линии NOD. Кроме того, ин­дукция толерантности к инсулину путем введения целого , его В-цепи или пептидного эпито­па защищает таких мышей от заболевания. По­скольку в отличие от животных, толерантных к ГАД 65, у мышей, толерантных к инсулину или к его В-цепи сохраняется инсулит (воспаление ост­ровков поджелудочной железы), предполагается, что антиинсулиновые аутоантитела появляется на более поздних стадиях заболевания. Мишенями аутоантител при сахарном диабете 1 типа у челове­ка являются и другие белки, но они охарактеризо­ваны хуже.

Хотя аутоантитела служат надежными маркера­ми заболевания, они, вероятно, лишь косвенно участ­вуют в деструкции }