Противовоспалительная и иммуносупрессивная терапия. Иммунодепрессивные препараты (иммунодепрессанты)

Средства, применяемые при аллергической гиперчувствительности, не обусловленной IgE

1. Иммунодепрессанты - подавляют иммунологическую и патофизиологическую стадию аллергических реакций

2. Противовоспалительные средства - подавляют патофизиологическую стадию аллергических реакций - собственно клинические проявления

Иммунодепрессанты (иммунодепрессанты) - средства, подавляющие иммунный ответ организма.

Иммунодепрессанты применяют:

1) при аутоиммунных заболеваниях,

2) для предупреждения реакции отторжения трансплантата (РОТ) при пересадке органов и тканей.

Аутоиммунные заболевания - заболевания, обусловленные аутоантителами (АТ к собственным антигенам) и цитотоксическими T-лимфоцитами, направленными против собственных антигенов. Например, ревматические болезни (РБ), к которым относят ревматизм; ревматоидный артрит (РА); системную красную волчанку (СКВ), системные васкулиты; болезнь Шегрена; болезнь Бехтерева и др. Патогенетической основой РБявляется преимущественное поражение соединительной ткани. К аутоиммунным зоболеваниям также относят язвенный колит, болезнь Крона, гломерулонефрит и др.

Иммунодепрессанты при аутоиммунных заболеваниях - это средства базисной (патогенетической) терапии, то есть средства, замедляющие прогрессирование заболевания. Механизм д-я: подавляют патологическую активацию системы иммунитета, что препятствует повреждению тканей и развитию воспаления.

По силе подавления иммунных реакций иммунодепрессанты делят на «большие» и «малые».

Классификация иммунодепрессантов

I. «Большие» иммунодепрессанты

1. Цитостатики:

а) алкилирующие средства: циклофосфамид

б) антиметаболиты: азатиоприн

метотрексат

2. Глюкокортикоиды : преднизолон и др.

3. Средства, ингибирующие образование или действие ИЛ-2:

а) антибиотики:циклоспорин

такролимус, рапамицин

б)препараты МАТ к рецепторам ИЛ-2:

базиликсимаб , даклизумаб.

4. Препараты антител:

а) Поликлональные антитела- антитимоцитарный иммуноглобулин

б)МАТ к ФНО-альфа – инфликсимаб и др.

II. «Малые» иммунодепрессанты

1. Производные 4-аминохинолина

2. D-пеницилламин ,

3. Препараты золота

«Большие» иммунодепрессанты

Применяют для предупреждения реакции отторжения трансплантата, а также при аутоиммунных заболеваниях.

Цитостатики

Цитостатики оказывают особенно выраженное угнетающее действие на быстроделящиеся клетки: клеток костного мозга, эпителия ЖКТ, клеток половых желез, опухолевых клеток. Применяют цитостатики в основном при опухолевых заболеваниях, некоторые - в качестве иммуносупрессоров.

Цитостатики, применяемые в качестве иммуносупрессоров, представлены 1) алкилирующими средствами и 2) антиметаболитами .

Алкилирующие средства образуют ковалентную алкильную связь (сшивку) между нитями ДНК и таким образом нарушают деление клеток.

Из препаратов этой группы в качестве иммуносупрессора применяют циклофосфамид (циклофосфан). Препарат назначают внутривенно. Активный метаболит циклофосфамида угнетает лимфоидное и миелоидное кроветворение. Подавляет пролиферацию В- и Т-лимфоцитов и их предшественников.

Применяют циклофосфамид при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др.).

За счет угнетения клеточного иммунитета циклофосфамид эффективно предупреждает реакцию отторжения трансплантата при пересадке органов и тканей. Однако, подавляя миелоидное кроветворение и гуморальный иммунитет, циклофосфамид может вызывать лейкопению, анемию, тромбоцитопению. Значительно снижает сопротивляемость организма к инфекциям.

В качестве противоопухолевого средства циклофосфамид применяют при раке легких, молочной железы, лимфогранулематозе, лимфоцитарных лейкозах.

Побочные эффекты циклофосфамида : угнетение костного мозга (лейкопения, анемия, тромбоцитопения), интерстициальный фиброз легких, геморрагический цистит, аменорея, азооспермия, тошнота, рвота, алопеция.

К антиметаболитам относятся азатиоприн и метотрексат.

Азатиоприн в организме превращается в 6-меркаптопурин, который нарушает обмен пуринов и таким образом препятствует синтезу ДНК. Так как это превращение происходит в значительной степени в лимфоидной системе, препарат больше угнетает лимфоидное кроветворение и меньше миелоидное. При действии азатиоприна клеточный иммунитет угнетается в большей степени, чем гуморальный. Помимо иммуносупрессорных свойств, азатиоприн обладает противовоспалительными свойствами.

Для профилактики реакции отторжения трансплантата препарат вводят внутривенно, а затем продолжают назначать внутрь. Азатиоприн применяют также при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит, миастения). При ревматоидном артрите терапевтический эффект азатиоприна проявляется через 2-3 месяца систематического назначения.

Побочные эффекты азатиоприна : лейкопения, тромбоцитопения, снижение сопротивляемости к инфекциям, диспепсия, нарушения функции печени, кожные высыпания.

Метотрексат вмешивается в обмен фолиевой кислоты (ингибирует дигидрофолатредуктазу) и нарушает образование пуриновых и пиримидиновых оснований и соответственно синтез ДНК. Обладает иммуносупрессорными, противовоспалительными и противобластомными свойствами. Применяется при ревматоидном артрите и опухолевых заболеваниях.

Снижает пролиферацию и активность Т-лимфоцитов, активность макрофагов, высвобождение ИЛ-1 и TNF-α (фактор некроза опухолей – альфа).

В малых дозах метотрексат оказывает противовоспалительное действие, которое объясняют высвобождением в очаге воспаления аденозина, уменьшающего уровни ИЛ-1 и TNF-α, снижением продукции коллагеназы, стромелизина и кислородных токсических радикалов.

Действие метотрексата развивается через несколько недель после начала лечения и достигает максимума через 4 месяца.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды - гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон и др. (см. раздел «Препараты глюкокортикостероидов») ингибируют экспрессию генов цитокинов. Основная «мишень» иммуносупрессорного действия глюкокортикоидов - макрофаги. Глюкокортикоиды снижают фагоцитарную активность макрофагов, их способность обрабатывать и презентировать антиген, продукцию ИЛ-1 и ИЛ-2, TNF-α (фактор некроза опухолей), интерферона-γ, снижают активность Th, нарушают пролиферацию Т- и В-лимфоцитов (рис. 3.5 и раздел «Понятие об иммунном ответе…»).

В качестве иммуносупрессоров глюкокортикоиды применяют при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит, болезнь Бехтерева, экземы), а также как вспомогательные средства при пересадке органов и тканей.

Основные побочные эффекты глюкокортикоидов : ульцерогенное действие, остеопороз, вторичные инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые), катаракта и др.

Рис.3.5. Элементы клеточного и гуморального иммунного ответа.

Примечание: АРС – антигенпрезентирующая клетка, В – В-лимфоцит, Т – Т-лимфоцит, Р – плазматические клетки, Th – Т-хелперы, Тс - Т-киллеры, IFN-γ – гамма-интерферон, МРН – макрофаг, TNF-α – фактор некроза опухолей, IL 1, 2, 4 – интерлейкины 1, 2, 4.

Средства, ингибирующие образование или действие интерлейкина-2

Интерлейкин-2 (ИЛ-2) продуцируется Th1 и стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов. Под действием ИЛ-2 увеличивается образование Тс-лимфоцитов, которые подавляют жизнедеятельность клеток, зараженных вирусами, опухолевых клеток и клеток пересаженной чужеродной ткани. Угнетение образования или действия ИЛ-2 снижает клеточный иммунитет и, в частности, препятствует реакции отторжения пересаженной ткани. При этом миелоидное кроветворение практически не изменяется, гуморальный иммунитет угнетается мало и не возникает проблем со вторичными инфекциями.

Циклоспорин (сандиммун) взаимодействует с внутриклеточным белком Тh1 циклофиллином. Комплекс циклоспорин-циклофиллин ингибирует фермент кальцинейрин, активирующий продукцию ИЛ-2. В результате угнетается пролиферация Т-лимфоцитов и образование Т с -лимфоцитов.

Препарат вводят внутривенно, а затем назначают внутрь для профилактики реакции отторжения трансплантата при пересадке почек, сердца, печени. Кроме того, циклоспорин применяют при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, псориаз, миастения, язвенный колит и др.).

Побочные эффекты циклоспорина: выраженные нарушения функции почек при незначительном превышении терапевтической концентрации циклоспорина в плазме крови (необходим постоянный мониторинг концентрации препарата), нарушения функции печени, повышение артериального давления, гиперкалиемия, гиперурикемия, диспепсия, анорексия и др.

Такролимус (FK-506) как и циклоспорин, снижает активность кальцинейрина в Тh1. В результате уменьшается образование ИЛ-2 и соответственно пролиферация Т-лимфоцитов.

Препарат применяют при трансплантации печени, сердца, почек. Побочные эффекты сходны с побочными эффектами циклоспорина.

Рапамицин (сиролимус) нарушает действие ИЛ-2. Относительно мало влияет на функцию почек и артериальное давление. Применяется при трансплантации органов и тканей.

Базиликсимаб (симулект) и даклизумаб - препараты химерных мышино-человеческих МАТ (моноклональных антител) к рецепторам ИЛ-2. Подавляют ИЛ-2-зависимую пролиферацию Т-лимфоцитов, угнетает синтез антител и иммунный ответ на антигены.

Вводят внутривенно для профилактики отторжения трансплантата. Назначается в комбинации с циклоспорином и глюкокортикоидами. Могут вызвать следующие побочные эффекты: затруднение дыхания, лихорадку, гипертензию или гипотензию, тахикардию, отеки на ногах, отек легкого, тремор, тошноту, инфекционные осложнения, гипергликемию, артралгию, миалгию, головную боль, бессонницу, диспепсию, диарею.

Препараты антител

Антитимоцитарный иммуноглобулин (IgG) получают путем иммунизации лошадей или кроликов Т-лимфоцитами человека. При действии таких препаратов снижается активность Т-лимфоцитов и таким образом избирательно угнетается клеточный иммунитет. Препараты вводят внутривенно или внутримышечно для профилактики реакции отторжения при трансплантации сердца, почек, печени. Побочные эффекты : аллергические реакции, нейтропения, тромбоцитопения.

Инфликсимаб (ремикейд) - препарат химерных мышино-человеческих моноклональных антител к TNF-α (ФНО-альфа - фактору некроза опухолей), участвующему в аутоиммунных процессах. Помимо ревматоидного артрита, препарат применяют при системной красной волчанке и болезни Бехтерева; вводят внутривенно.

Этанерцепт - блокирует рецепторы к TNF-α. и таким образом препятствует действию TNF-α . Препарат вводят под кожу 2 раза в неделю. Через 3 месяца отмечают существенное улучшение состояния больных ревматоидным артритом.

При применении препаратов, нарушающих активность или действие TNF-α, снижается устойчивость к инфекционным заболеваниям (возможны кокковые, пневмоцистные, грибковые инфекции).

«Малые» иммунодепрессанты (противоревматоидные средства):

1. Производные 4-аминохинолина (хлорохин, гидроксихлорохин),

2. D-пеницилламин ,

3. Препараты золота (натрия ауротиомалат, ауранофин и др.).

4. Другие ЛС (лефлуномид, анакинра)

Наряду с «большими» иммунодепрессантами применяют в качестве базисных средств преимущественно при ревматоидном артрите, реже при других ревматических болезнях.

Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное заболевание; развивается в течение нескольких лет и приводит к остеоартрозу, при котором поражается не только хрящевая, но и костная ткань суставов. При РА в синовиальной ткани суставов повышается содержание интерлейкина-1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухолей - альфа (TNF-α), которые стимулируют синтез фибробластами и хондроцитами протеиназ (коллагеназы, стромелизинов), вызывающих деградацию хрящевой ткани суставов, а также активируют остеокласты.

НПВС и глюкокортикоиды временно улучшают качество жизни больных ревматоидным артритом (уменьшают боли, отек суставов), но не замедляют развитие заболевания. НПВС при систематическом применении даже ускоряют развитие ревматоидного артрита (угнетают продукцию простагландинов Е и I 2 , которые снижают образование ИЛ-1).

Первыми ЛС, которые замедляли развитие ревматоидного артрита, были препараты золота, D-пеницилламин и противомалярийные средства – хлорохин и гидроксихлорохин. Эти препараты стали называть противоревматоидными средствами, модифицирующими заболевание.

Так как терапевтический эффект этих средств при систематическом приеме проявляется не сразу (через несколько месяцев), эти препараты стали называть медленно действующими. Отечественные клиницисты называют их базисными средствами

Гидроксихлорохин – оказывает противовоспалительное и иммуносупрессивное действие. Механизм противоревматоидного действия недостаточно ясен. Считают, что препарат уменьшает способность макрофагов высвобождать ИЛ-1 и TNF-α.

При систематическом назначении внутрь гидроксихлорохин начинает оказывать противоревматоидное действие примерно через 1-2 месяца. По сравнению с препаратами золота и D-пеницилламином и менее токсичны. Возможны тошнота, головная боль, нарушения зрения (ретинопатия), протеинурия, дерматиты.

D-Пеницилламин - диметилцистеин (один из продуктов гидролиза пенициллина). Образует хелатные соединения с Сu, Hg, Pb, Zn. В связи со способностью связывать Сu применяется при болезни Вильсона-Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия). Применяется также в качестве антидота при отравлениях соединениями Hg, Pb.

При ревматоидном артрите D-пеницилламин при систематическом назначении внутрь оказывает выраженный терапевтический эффект через 2-3 мес лечения. Механизм действия неясен. Возможно, что в связи с хелатированием Сu, Zn снижает активность металлопротеиназ

В связи с побочными эффектами D-пеницилламина примерно 40% больных преждевременно прекращают лечение. Препарат вызывает тошноту, язвы рта, алопецию, дерматиты, нарушения функции почек (протеинурия), угнетение костного мозга (лейкопения, анемия, тромбоцитопения); возможны пневмонит и фиброз легких.

Натрия ауротиомалат и ауранофин - водорастворимые соли золота, которые при ревматоидном артрите оказывают выраженный терапевтический эффект у 30-60% больных. Мало эффективные при артритах другой этиологии.

Натрия ауротиомалат вводят внутримышечно. Ауранофин назначают внутрь. Существенное улучшение наступает через 4 - 6 мес.

Препараты золота депонируются в синовиальной ткани и захватываются макрофагами. Механизм действия препаратов золота связывают со снижением активности макрофагов (способности презентировать антиген, продукции ИЛ-1, TNF-α, выделения лизосомальных ферментов и токсичных кислородных радикалов).

Побочные эффекты препаратов золота:

Поражения эпителия - язвенный стоматит, трахеит, бронхит, гастрит, колит, вагинит;

Нарушения функции почек (протеинурия);

Гепатотоксическое действие;

Нейропатии;

Энцефалопатия;

Нарушения кроветворения (возможны агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения).

Препараты золота и D-пеницилламин вызывают серьезные побочные эффекты и в настоящее время применяются редко.

Лефлуномид – производное изоксазола; синтезирован в качестве противоревматоидного средства. Ингибирует дигидрооротатдегидрогеназу и таким образом нарушает синтез пиримидиновых нуклеотидов и синтез ДНК. Снижает синтез TNF-α, продукцию антител, уменьшает активность ЦОГ-2, экспрессию молекул адгезии. В связи с этим оказывает антипролиферативное, иммуносупрессивное и противовоспалительное действие.

Препарат назначают внутрь. Противоревматоидный эффект начинается через месяц и увеличивается в течение 4-5 месяцев.

Анакинра – рекомбинантный препарат естественного блокатора рецепторов ИЛ-1. При ревматоидном артрите ежедневные подкожные инъекции препарата через 4-6 недель вызывают значительное улучшение состояния больного. Не отмечено повышения риска инфекционных заболеваний.

Противовоспалительные средства

Острое воспаление - защитная реакция организма. Однако если эта реакция чрезмерна и нарушает какие-либо функции, или если воспаление принимает хронический характер, применяют противовоспалительные средства.

В воспалении выделяют сосудистую и клеточную фазы.

В сосудистую фазу происходит расширение артериол и возникает гиперемия; повышается проницаемость посткапиллярных венул, развиваются экссудация и отек.

В клеточную фазу нейтрофилы, а затем моноциты, благодаря взаимодействию молекул адгезии соединяются с эндотелием и через межклеточные промежутки проникают в очаг поражения, где моноциты превращаются в макрофаги.

Макрофаги и нейтрофилы выделяют лизосомальные ферменты (протеиназы) и токсичные кислородные радикалы (супероксидный анион и др.), которые действуют на чужеродные частицы и на клетки окружающей ткани. При этом клетки тканей, в частности, тучные клетки, выделяют медиаторы воспаления.

Основные медиаторы воспаления - гистамин, брадикинин, простагландины Е и I лейкотриены, фактор активации тромбоцитов (ФАТ).

Гистамин и брадикинин расширяют мелкие артериолы и повышают проницаемость посткапиллярных венул. Брадикинин, кроме того, стимулирует чувствительные нервные окончания (медиатор боли).

Простагландины Е 2 и I 2 расширяют артериолы и усиливают влияние гистамина и брадикинина на проницаемость посткапиллярных венул, а также действие брадикинина на чувствительные нервные окончания.

Простагландин Е 2 , кроме того, вызывает повышение температуры (действует на центры теплорегуляции в гипоталамусе) и стимулирует сокращения миометрия.

Простагландин I 2 (простациклин) препятствует агрегации тромбоцитов.

Простагландины Е 2 и I 2 оказывают гастропротекторное действие: уменьшают секрецию НСl, увеличивают секрецию слизи и бикарбонатов, повышают устойчивость клеток слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки к повреждающим факторам, улучшают кровообращение слизистой оболочки.

Лейкотриены С 4 , D 4 и Е 4 расширяют кровеносные сосуды, повышают их проницаемость, снижают артериальное давление и повышают тонус бронхов.

ФАТ расширяет кровеносные сосуды, повышает проницаемость сосудов, снижает артериальное давление, повышает агрегацию тромбоцитов и тонус бронхов.

Выделяют 3 группы противовоспалительных средств, уменьшающих образование медиаторов воспаления:

1) нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): диклофенак, ибупрофен и др. - уменьшают образование простагландинов

2) стероидные противовоспалительные средства (СПВС): преднизолон и др. - уменьшают образование простагландинов, лейкотриенов и ФАТ ,

3) препараты 5-аминосалициловой кислоты : месалазин, сульфасалазин - уменьшают образование простагландинов и лейкотриенов.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) : ацетилсалициловая кислота, индометацин, диклофенак-натрий, ибупрофен, напроксен, пироксикам, мелоксикам

НПВС обладают в основном тремя свойствами: противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим. Механизм противовоспалительного действия этих веществ связан с угнетением циклооксигеназы (рис. 3.2.6.5.). При этом нарушается образование провоспалительных простагландинов Е и I (см. раздел «Неопиоидные анальгетики периферического действия»).

Рис. Каскад арахидоновой кислоты.

Примечание: 5-НРЕТЕ - 5-гидропероксиэйкозатетраеновая кислота; ПГЕ 2 , ПП 2 , ПГF 2а - простагландины; ТхА 2 - тромбоксан А 2 ; ЛТА 4 , ЛТВ 4 , ЛТС 4 , ЛТО 4 , ЛТЕ 4 – лейкотриены; ФАТ - фактор активации тромбоцитов.

Стероидные противовоспалительные средства (глюкокортикоиды)

Глюкокортикостероиды - высокоэффективные противовоспалительные средства. Механизм их противовоспалительного действия связан со стимуляцией экспрессии гена, ответственного за образование липокортина-1, который снижает активность фосфолипазы A 2 . При этом нарушается образование простагландинов Е 2 и 1 2 , лейкотриенов и ФАТ.

Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают образование гена, ответственного за синтез ЦОГ-2.

Глюкокортикоиды угнетают экспрессию молекул адгезии, затрудняют проникновение моноцитов и нейтрофилов в очаг воспаления, а также снижают способность макрофагов и нейтрофилов выделять лизосомальные ферменты и токсические кислородные радикалы.

Глюкокортикоиды препятствуют дегрануляции тучных клеток, выделению гистамина и других медиаторов воспаления.

Глюкокортикоиды обладают также иммуносупрессивными свойствами. Поэтому их особенно часто применяют при аутоиммунных заболеваниях, которые сопровождаются воспалением (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, экземы и др.).

Глюкокортикоиды оказывают выраженное побочное действие. Основные побочные эффекты: ульцерогенное действие, остеопороз, снижение сопротивляемости к инфекциям (о других побочных эффектах см. раздел «Препараты глюкокортикостероидов»).

Препараты 5-аминосалициловой кислоты

Месалазин (салофальк) - 5-аминосалициловая кислота. Ингибирует циклооксигеназный и 5-липоксигеназный пути превращения арахидоновой кислоты и соответственно нарушает синтез простагландинов и лейкотриенов. Кроме того, при действии месалазина снижается продукция интерлейкина-1 и иммуноглобулинов, уменьшается образование свободных кислородных радикалов, снижается миграция нейтрофилов. В связи с этим месалазин обладает не только противовоспалительными, но и иммуносупрессорными свойствами.

Препарат применяют при неспецифическом язвенном колите. Назначают в таблетках, которые высвобождают 5-аминосалициловую кислоту только в толстом кишечнике.

Сульфасалазин - комбинированный препарат 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина. Расщепляется в толстом кишечнике под влиянием микрофлоры кишечника с высвобождением 5-аминосалициловой кислоты. Препарат применяют при неспецифическом язвенном колите, а также при ревматоидном артрите.

Назначают внутрь; около 20-30% всасывается в тонком кишечнике. Противоревматоидное действие проявляется примерно через 2 месяца.

Контрольные вопросы:

1. Дать понятие определениям иммунодепрессанты, противовоспалительные средства, аутоиммунные заболевания?

2. Классификация иммунодепрессантов?

3. « Большие» иммунодепрессанты, препараты цитостатиков, их фармакологические свойства, показания к применению, побочные эффекты?

4. « Большие» иммунодепрессанты, препараты глюкокортикоиды, их фармакологические свойства, показания к применению, побочные эффекты?

5. « Большие» иммунодепрессанты, препараты ингибирующие образование или действие интерлейкина-2, их фармакологические свойства, показания к применению, побочные эффекты?

6. « Большие» иммунодепрессанты, препараты антител, их фармакологические свойства, показания к применению, побочные эффекты?

7. Препараты « Малых» иммунодепрессантов (противоревматоидные средства), их фармакологические свойства, показания к применению, побочные эффекты?

8. Противовоспалительные средства?

9. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), их фармакологические свойства, показания к применению, побочные эффекты?

10. Стероидные противовоспалительные средства (глюкокортикоиды) и препараты 5-аминосалициловой кислоты, их фармакологические свойства, показания к применению, побочные эффекты?

4.13.3 Иммуностимуляторы .

Иммуностимуляторы – это средства, повышающие активность системы иммунитета, то есть усиливающие иммунный ответ.

Применение иммуностимуляторов с лечебной или профилактической целью называют соответственно «иммунотерапия» и «иммунопрофилактика».

Показания к проведению иммунотерапии : иммунодефицитные состояния , сопровождающиеся инфекционными осложнениями. Наличие иммунодефицита должно быть подтверждено иммунограммой.

Иммунодефициты (ИД) подразделяют на:

1. Первичные иммунодефициты – врожденные, генетически обусловленные

2. Вторичные иммунодефициты – приобретенные.

Смотри также дактиномицин, меркаптопурин, проспидин, салазопиридазин, тиофосфамид, фторурацил, хлорбутин, циклофосфан, кортикостероиды и др.

АЗАТИОПРИН (Azathloprinum)

Синонимы: Имуран, Азамун, Азанин, Азапресс.

Фармакологическое действие. Иммунодепрессант (лекарственное средство, подавляющее защитные силы организма), одновременно оказывает некоторое цитостатическое действие (подавляет деление клеток).

Показания к применению. Подавление реакции тканевой несовместимости при пересадке органов, ревматоидный артрит (инфекционно-аллергическая болезнь из группы коллагенозов, характеризующаяся хроническим прогрессирующим воспалением суставов), системная красная волчанка, неспецифический язвенный колит (хроническое воспаление толстой кишки с образованием язв, вызванное неясными причинами) и др.

Способ применения и дозы. Внутрь за 1-7 дней до операции и после в течение 1-2 мес. по 4 мг/кг с последующим уменьшением дозы до 3-2 мг/кг. В случае появления симптомов отторжения дозу вновь увеличивают до 4 мг/кг. При других заболеваниях 1-1,5 мг/кг в сутки.

Побочное действие. Тошнота, рвота, потеря аппетита, при применении больших доз токсический гепатит (воспаление печени, вызванное отравляющими веществами). В процессе лечения необходим гематологический контроль (контроль за составом форменных элементов крови).

Противопоказания. Лейкопения (снижение уровня лейкоцитов в крови менее ЗхЮ"/л), тяжелые заболевания печени.

Форма выпуска. Таблетки по 0,05 г, в упаковке по 50 штук.

Условия хранения.

АНТИЛИМФОЛИН-Кр (AntilimphoUnum) Иммунодепрессивный (подавляющий защитные силы организма) препарат, полученный из белков крови кроликов, иммунизированных лимфоцитами вилочковой железы человека.

Показания к применению. Применяют для предупреждения трансплантационных иммунологических реакций (реакции отторжения пересаженных тканей) у больных с

пересаженными аллогенными (полученными от донора) органами и тканями.

Способ применения и дозы. Содержимое флакона (1 доза препарата, соответствующая 40-60 мг белка) непосредственно перед применением растворяют в 150 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Вводят внутривенно капельно (20 капель в минуту). Суммарную дозу препарата и частоту введения устанавливают индивидуально в зависимости от эффекта, переносимости, данных лабораторных исследований, числа лимфоцитов и др. Обычно оптимальным считается уменьшение количества лимфоцитов на 30-50% от исходных цифр.

Побочное действие. Введение препарата может сопровождаться повышением температуры тела, ознобом, недомоганием, проходящими обычно самостоятельно через 6-15 ч. "

При значительном иммунодепрессивном действии препарата возможны инфекционные осложнения, поэтому рекомендуется применять препарат в сочетании с антибиотиками или другими антибактериальными препаратами, а также с глюкокортикоидами (гормонами коры надпочечинков или их синтетическими аналогами).

Противопоказания. Антилимфолин-Кр противопоказан при повышенной чувствительности к препарату, выраженном ослаблении иммунологической реактивности больного (реакции организма на болезнетворные раздражители, как правило, сопровождающейся формированием защитных свойств организма), инфекционных заболеваниях, сепсисе (заражении крови микробами из очага гнойного воспаления).

Форма выпуска. Во флаконах вместимостью 10 мл, содержащих 40-60 мг белка (одна доза для взрослого).

Условия хранения. При температуре от -5 до -15 "С в защищенном от света месте. Растворенный препарат хранению не подлежит.

АТГ-ФРЕЗЕНИУС (ATG-Fresenius)

Фармакологическое действие. Иммунная сыворотка для внутривенной инфузии. В качестве активного ингридиента содержит иммуноглобин кролика. Препарат обладает выраженным иммунодепрессивным действием.

Показания к применению. Профилактика и терапия кризов отторжения трансплантантов (пересаженных органов и тканей).

Способ применения и дозы. В профилактических целях назначают в дозе 0,1-0,25 мл/кг массы тела в сутки. Профилактику проводят в течение 21 суток. При терапии отторжения трансплантанта назначают в дозе 0,15-0,25 мл/кг в сутки. Терапия продолжается 14 суток, начиная со дня криза отторжения. Препарат вводят внутривенно в 250-300 мл физиологического раствора хлорида натрия под постоянным врачебным контролем в течение минимум 4 ч.

Побочное действие. Возможны анафилактические реакции (аллергические реакции немедленного типа) в виде резкого снижения артериального давления, чувства напряжения в грудной клетке, повышения температуры тела, крапивницы . Возможно уменьшение количества лимфоцитов, тромбоцитов, агранулоцитоз (резкое снижение числа гранулоцитов в крови), сывороточная болезнь (аллергическая болезнь, вызванная парентеральным /минуя пищеварительный тракт/ введением в организм большого количества белка).

Форма выпуска. Раствор для инфузий в ампулах по 5 и 10 мл. 1 мл раствора содержит иммуноглобулина кролика 20 мг, хлорида натрия 9 мг, дигидрогенфосфата натрия 0,22 мг, гидрогенфосфата динатрия 0,57 мг.

Условия хранения. В сухом, прохладном месте.

АУРАНОФИН (Auranofin)

Синонимы: Актил, Ауропан, Риадура.

Фармакологическое действие. Препарат золота для приема внутрь. Оказывает противовоспалительное, десенсибилизирующее (препятствующее возникновению или тормозящее развитие аллергических реакций) и определенное иммунодепрессивное (подавляющее иммунитет - защитные силы организма) действие. Блокирует выход в ткани лизосомальных ферментов (внутриклеточных биологически активных веществ, разрушающих клетки организма). Замедляет течение ревматоидного артрита (инфекционно-аллергической болезни из группы коллагенозов, характеризующейся хроническим прогрессирующим воспалением суставов).

Показания к применению. Прогрессирующий или острый ревматоидные артриты.

Способ применения и дозы. Назначают ауранофин взрослым по 6 мг в сутки в 1 или 2 приема во время еды. Если через 4-6 мес. от начала лечения эффект недостаточно выражен, увеличивают суточную дозу до 9 мг (по 3 мг 3 раза в день).

Можно назначать ауранофин в сочетании с нестероидными противовоспалительными средствами.

Побочное действие. Препарат обычно хорошо переносится, но возможны тошнота, понос, кожный зуд, стоматит (воспаление слизистой оболочки полости рта), конъюнктивит (воспаление наружной оболочки глаза), лейкопения (снижение уровня лейкоцитов в крови), анемия (снижение содержания гемоглобина в крови). Эти явления обычно менее выражены, чем при применении парентеральных (вводимых, минуя пищеварительный тракт) препаратов золота.

Противопоказания. Такие же; как для кризанола. Не рекомендуется назначать препарат детям (из-за отсутствия достаточного количества наблюдений). Не следует применять вместе с пенициллинами и левамизолом.

Форма выпуска. Таблетки по 0,003 г (3 мг = 0,87 мг золота) в упаковках по 30; 60 и 100 штук.

Условия хранения. В защищенном от света месте.

БАТРИДЕН (Batridenum)

Фармакологическое действие. Иммунодепрессор (лекарственное средство, подавляющее защитные силы организма), оказывающий лимфоцитотоксическое (повреждающее лимфоциты - форменные элементы крови, принимающие участие в формировании защитных сил организма) действие. При длительном применении увеличивает время выживания почечных аллотрансплантатов (почек, полученных для пересадки от донора).

Показания к применению. У взрослых после аллстрансплантации почек (пересадки почек, полученных от донора) в комплексной иммунодепрессивной (подавляющей защитные силы организма) терапии (с кортикостероидами).

Способ применения и дозы. Внутрь (в 2-4 приема) в раннем послеоперационном периоде в дозе 1,5-6 мг/кг в сутки) (100-400 мг/сут.) с последующим уменьшением дозы в позднем посттрансплатационном периоде (после пересадки) до 1,5-4 мг/кг в сутки (100-200 мг/сут.). Доза 6 мг/кг (400-500 мг/сут.) не является максимально переносимой и при необходимости может быть увеличена до 9 мг/кг в сутки при обязательном контроле за содержанием лейкоцитов и лимфоцитов (форменных элементов крови, принимающих участие в формировании защитных сил организма) в периферической крови. Минимальная суточная доза - 1,5 мг/кг при строгом контроле за состоянием трансплантата (пересаженного органа).

Побочное действие. Высокие дозы батридена могут вызвать инфекционные осложнения (нагноение операционной раны, бронхолегочная инфекция, инфекциямочевыводящих путей). Для профилактики септических осложнений (последствий инфекционных заболеваний, характеризующихся микробным заражением крови) в раннем послеоперационном периоде назначают антибиотики широкого спектра действия.

Возможно потенцирование (усиление) действия гипотензивных (снижающих артериальное давление) препаратов, в связи с этим в первые сутки необходимо 3-4 раза в день измерять у больного артериальное давление.

Не следует сочетать препарат с азатиоприном, циклофосфаном, метотрексатом во избежание усиления побочного действия.

Противопоказания. При инфекционных и гнойных заболеваниях, источниках "скрытой" инфекции.

Форма выпуска. Таблетки по 0,1 г в упаковке по 50 штук.

Условия хранения. Список Б. В банках из оранжевого стекла в сухом, защищенном от света месте.

КРИЗАНОЛ (Crysanolum)

Синонимы: Олеокризин.

Фармакологическое действие. Механизм действия препаратов золота недостаточно ясен. Полагают, однако, что их лечебное действие частично обусловлено влиянием на иммунные процессы: они ингибируют гуморальный иммунитет (подавляют тканевые защитные силы организма), одновременно стимулируя клеточные иммунные реакции, в связи с чем их можно условно отнести к иммуномодулируюшим препаратам (лекарственным средствам, влияющим на защитные силы организма).

Показания к применению. Кризанол является одним из основных золотосодержащих препаратов, применяемых в качестве базисных средств при лечении ревматоидного

артрита (инфекционно-аллергической болезни из группы коллагенозов, характеризующейся хроническим прогрессирующим воспалением суставов).

Способ применения и дозы. Применяют кризанол внутримышечно. Перед употреблением взвесь в ампуле подогревают и взбалтывают. Дозы индивидуализируют в зависимости от течения заболевания и переносимости препарата. Обычно вводят начиная с 2 мл 5% взвеси; производят 10 инъекций с промежутками 2-5 дней. Затем вводят по 4 мл 5% взвеси и делают также 10 инъекций с теми же промежутками. Всего 20-25 инъекций. Однако более точное дозирование, позволяющее повысить эффективность и уменьшить побочное действие, достигается при контроле за концентрацией золота в плазме крови.

При лечении ревматоидного артрита рекомендуется вводить препарат дозами, не превышающими 34 мг золота в неделю; минимальная еженедельная доза - 17 мг золота (1 мл 5% взвеси). Оптимальной является концентрация золота в сыворотке 250-300 мкг/100 мл. Лечение должно проводиться длительно (1,5-2 года).

Одновременно с кризанолом можно назначать нестероидные противовоспалительные препараты.

Имеются данные об эффективности кризанола при лечении псориати"ческого артрита (воспаления сустава вследствие заболевания псориазом).

Побочное действие. При применении кризанола, особенно при передозировке, возможны побочные явления: нефропатия (заболевание тканей и сосудов почки), дерматиты (воспаление кожи), стоматит (воспаление слизистой оболочки полости рта), анемия (снижение содержания гемоглобина в крови). При появлении дерматитов, диареи (поноса), патологических сдвигов в картине крови, белка и крови в моче необходимо увеличить промежутки между инъекциями или прекратить дальнейшее применение препарата.

Противопоказания. Кризанол противопоказан при заболеваниях почек, сахарном диабете, декомпенсированных пороках сердца (снижении насосной функции сердца вследствие заболевания его клапанного аппарата), кахексии (крайней степени истощения), милиарном туберкулезе (туберкулезе, характеризующемся множественным поражением органов и тканей), фиброзно-кавернозных процессах в легких (форме течения туберкулеза легких с образованием в них полостей, заполненных погибшей тканью), нарушениях кроветворения, беременности. Не следует одновременно с кризанолом применять иммунодепрессивные (подавляющие защитные силы организма) препараты.

Форма выпуска. 5% взвесь в масле в ампулах по 2 мл в упаковке по 25 ампул.

Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте.

МУРОМОНАБ-КДЗ (Muromonab-CD3)

Синонимы: Ортоклон ОКТ-3

Фармакологическое действие. Обладает иммуносупрессивными (подавляющими иммунитет - защитные силы организма) свойствами в отношении антигена ТЗ (КD-3) клеток человека. Представляет собой мышиные моноклональные антитела (белки крови, образующиеся в ответ на попадание в организм чужеродных белков и токсинов) в виде IgG, которые избирательно взаимодействуют с гликопротеином (специфическим белком), находящимся на поверхности Т-лимфоцитов человека. Вследствие этого взаимодействия предотвращается реакции отторжения трансплантанта (пересаженного органа или ткани).

Показания к применению. Профилактика реакции отторжения трансплантанта (почки).

Способ применения и дозы. Назначают по 5 мг в день внутривенно струйно в течение 10-14 дней. Пациенты, получающие препарат, должны находиться в отделении кардиопульмонологической реанимации.

Побочное действие. Отек легких (у пациентов, имеющих симптомы задержки жидкости).

Противопоказания. Хроническая сердечная недостаточность, отечный синдром. Повышенная чувствительность к препарату.

Форма выпуска. Ампулы по 0,005 г в упаковке по 5 штук.

Условия хранения. Список Б. В прохладном месте.

ЦИКЛОСПОРИН (Cyclosporinum)

Синонимы: Сандиммун, Циклорин, Циклоспорин А, Консуптен.

Препарат полипептидной природы, состоящий из 11 аминокислотных остатков. Впервые был выделен из некоторых видов грибов (Ceclindocaprumlucidumи Trichodermapolysporum).

Фармакологическое действие. Препарат обладает мощной иммунодепрессивной активностью (подавляет защитные силы организма), удлиняет срок выживания разных аллогенных трансплантантов (тканей или органов для пересадки, полученных от донора /другого человека/): кожи, почек, сердца и др.

Механизм действия циклоспорина связан с избирательным и обратимым изменением функции лимфоцитов (форменных элементов крови, принимающих участие в формировании защитных сил организма) путем подавления образования и секреции лимфокинов и их связывания со специфическими рецепторами. Обратимое подавление продукции интерлейкина-2 и фактора роста Т-клеток (Т-лимфоцитов - форменных элементов крови, принимающих участие в формировании клеточных механизмов, ответственных за поддержание защитных сил организма - система клеточных защитных функций организма) приводит к подавлению дифференцировки (специализации) и пролиферации (увеличения числа) Т-клеток, участвующих в отторжении трансплантатов (пересаженных органов и тканей), снижению продукции интерлейкинов и других лимфокинов (общее название биологических активных веществ, образуемых клетками, участвующими в реализации клеточных защитных сил организма).

Показания к применению. Циклоспорин является основным средством профилактики отторжения трансплантанта при аллогенной пересадке (пересадке тканей или органов, полученных от донора) почки, сердца, легких и других органов, а также при пересадке костного мозга.

Применяют также Циклоспорин для уменьшения реакции отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие иммунодепрессанты (лекарственные средства, подавляющие защитные силы организма).

Способ применения и дозы. Препарат вводят внутривенно и внутрь. При пересадке органов лечение начинают за 4-12 ч до операции трансплантации (пересадки). При пересадке костного мозга исходную дозу вводят накануне операции.

Обычно исходную дозу вводят внутривенно и продолжают внутривенные инъекции в течение 2 нед. Затем переходят на пероральную (через рот) поддерживающую терапию. Следует помнить, что Циклоспорин обладает высокой нефро- и гепатотоксичностью (повреждающим действием на почки и печень).

Основным принципом оптимального применения препарата является сбалансированный выбор между индивидуальной иммунодепрессивной дозой (дозой препарата, в которой он подавляет защитные силы организма) и переносимой (не оказывающей токсического /повреждающего/ действия).

Концентракт циклоспорина для внутривенного введения разводят изотоническим раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы в соотношении 1:20-1:100 непосредственно перед применением. Разбавленный раствор можно хранить не более 48 ч.

Циклоспорин вводят внутривенно медленно (капельно) в изотоническом растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы. Начальная доза составляет обычно при введении в вену 3-5 мг/кг в день, при приеме внутрь - 10-15 мг/кг в день. Далее подбирают дозы, исходя из концентрации циклоспорина в крови. Определение концентрации необходимо производить ежедневно. Для исследования применяют радиоиммунологический метод с использованием специальных наборов.

Применение циклоспорина должно производиться только врачами, имеющими достаточный опыт терапии иммунодепрессантами.

Побочное действие. При применении препарата возможно нарушение функции почек и печени, гипертония (стойкий подъем артериального давления), гипсртрихоз (обильное разрастание волос, не свойственное полу и возрасту), гипертрофия (разрастание) десен, тремор (дрожание конечностей), парестезии (чувство онемения в

конечностях), потеря аппетита, тошнота, рвота, понос, гиперкалиемия (повышение содержания калия в крови), повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови, дисменорея (нарушение менструального цикла), аменорея (отсутствие менструаций), мышечные спазмы, судороги, легкая анемия (снижение содержания гемоглобина в крови), повышенная чувствительность к инфекциям, развитие злокачественных и лимфопролиферативных заболеваний.

Форма выпуска. Раствор для приема внутрь, содержащий по 100 мг в 1 мл; концентрат для внутривенного вливания (ампулы по 1 или 5 мл, содержащие по 50 или 650 мг в 1 мл); капсулы, содержащие по 50 или 100 мг циклоспорина. Раствор циклоспорина выпускается с содержанием полиоксиэтилированного касторового масла (которое иногда может вызывать анафилактоидные реакции /аллергические реакции немедленного типа) и этилового спирта.

Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте.

Приняты следующие основные правила проведения иммуносупрессивной терапии:

· достоверность диагноза;

· наличие показаний;

· отсутствие противопоказаний;

· соответствующая квалификация врача;

· согласие больного;

· систематическое наблюдение за больным в процессе лечения.

Конкретными показаниями для иммуносупрессивной терапии названных заболеваний служат их тяжелое, угрожающее жизни или инвалидизирующее течение, особенно при поражении почек и центральной нервной системы, а также при резистентности к продолжительной стероидной терапии, стероидозависимости с необходимостью постоянного приема слишком высоких поддерживающих доз глюкокортикостероидов, противопоказаниях к их назначению или плохой переносимости препаратов.

Иммуносупрессивная терапия позволяет уменьшить суточную дозу глюкокортикостероидов до 10-15 мг преднизолона или даже отказаться от их применения. Дозы иммуносупрессантов должны быть небольшими или умеренными, а лечение - непрерывным и длительным. При достижении ремиссии заболевания больной продолжает прием препарата в минимальной поддерживающей дозе в течение длительного времени (до 2 лет).

Противопоказаниями к назначению иммуносупрессантов служат сопутствующая инфекция, в том числе скрыто протекающая и хроническая очаговая, беременность, лактация, нарушения кроветворения (гемоцитопении).

К числу неблагоприятных побочных эффектов, общих для всех иммуносупрессантов, относятся угнетение функции костного мозга, развитие инфекций, тератогенность, канцерогенность. Исходя из выраженности побочных эффектов рекомендуется следующая последовательность применения иммуносупрессантов: азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид.

Аллергические реакции I типа - анафилактические - связаны с гиперпродукцией IgE в ответ на определенный антиген-аллерген, что обусловлено недостаточной функцией соответствующих Т-супрессоров. Патологические последствия определяются способностью IgE прочно связываться с соответствующими Fc-рецепторами тучных клеток и базофилов, на мембране которых происходит реакция антиген-антитело, следствием которой является выброс биологически активных веществ из клеток - гистамина, серотонина, гепарина и др. Эти вещества действуют на клетки-мишени гладкой мускулатуры, сосудов и других органов, в которых расположены рецепторы для каждого биологически активного вещества.

Поэтому фармакологическая коррекция иммунопатогенеза при аллергических реакциях I типа достигается применением любых средств, угнетающих иммунный ответ, пролиферацию и дифференцировку антитело-образующих клеток, средств, тормозящих синтез антител, и особенно IgE. В более поздних стадиях развития анафилактических реакций решающим становится применение антигистаминных препаратов.

Аллергические реакции II типа - цитотоксические - связаны с выработкой антител против антигенов, входящих в состав мембраны клеток организма. Патологические последствия обусловлены тем, что происходящая на клеточной мембране реакция антиген-антитело активирует систему комплемента, что ведет к лизису клетки.

Возможности вмешательства в иммунопатогенез при аллергических реакциях II типа также включают антипролиферативные препараты и другие средства угнетения гуморального иммунного ответа. Кроме того, эффективны препараты, ингибирующие процессы активации системы комплемента, ингибиторы ферментов этой системы.

Аллергические реакции III типа - иммунокомплексные - связаны с накоплением в кровяном русле и тканях комплексов антиген-антитело, которые не выводятся из организма из-за их физико-химических особенностей или из-за недостаточности фагоцитирующих клеток. Длительно персистирующие иммунные комплексы могут вызывать ряд патологических последствий, в том числе связанных с активацией системы комплемента.

Предупреждение накопления иммунных комплексов при такого рода патологиях достигается применением иммуносупрессирующих препаратов, угнетающих синтез антител. Кроме того, целесообразно назначение противовоспалительных препаратов и ингибиторов ферментов для купирования воспалительных реакций, индуцированных иммунными комплексами.

Аллергические реакции IV типа - клеточные реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) - отличаются от аллергических реакций первых трех типов основными механизмами иммунопатогенеза. При этом связана сенсибилизация с преимущественной пролиферацией клона Т-лимфоцитов, несущих специфические для данного антигена распознающие рецепторы. Иммунопатологические последствия имеет активизация этих Т-лимфоцитов-эффекторов при повторном контакте с антигеном. Активация сопровождается синтезом и секрецией клеточных медиаторов-лимфокинов, мобилизующих в очаг иммунного воспаления и активирующих макрофаги. В очаге иммунного воспаления происходит повреждение клеток и тканей организма за счет активности Т-эффекторов, Т-киллеров и макрофагов, секретирующих лизосомные ферменты.

Аллергические реакции IV типа уменьшаются антипролиферативными препаратами, способными преимущественно подавлять пролиферацию Т-лимфоцитов, а также препаратами, ингибирующими функции Т-лимфоцитов и макрофагов.

Аутоиммунные процессы - это такие состояния, при которых происходит выработка аутоантител или накопление клона сенсибилизированных лимфоцитов к антигенам собственных тканей организма. Когда аутоиммунные механизмы вызывают нарушения структуры и функций органов и тканей, говорят об аутоиммунной агрессии и аутоиммунных заболеваниях. Возникновение аутоиммунных процессов связано, как правило, с утратой естественной иммунологической толерантности. Отсутствие естественной иммунологической толерантности может быть следствием нарушения функций или соотношений недостаточности Тс или избыточной активности Тх. В иммунопатогенезе аутоиммунных заболеваний основными являются механизмы аллергии II, III и IV типов и их различные сочетания. Поэтому фармакологическая регуляция иммунопатогенеза при аутоиммунных заболеваниях определяется преобладанием типов иммунопатологических механизмов гуморального или клеточного и основной направленностью действия иммуносупрессивных средств.

В любом случае целесообразно применение препаратов с иммуносупрессивным действием, которое обусловлено угнетением пролиферации и дифференцировки аутоагрессивного клона лимфоцитов или возникает в результате ингибиции функций зрелых иммунокомпетентных клеток. При выявлении нарушений функций или соотношений иммунорегуляторных Т-лимфоцитов возникает необходимость избирательной супрессии Т-хелперов или избирательной активации Т-супрессоров. Кроме того, необходимо использовать весь арсенал препаратов, обладающих противовоспалительным действием, ингибиторов ферментов и других средств, направленных на снижение интенсивности эффекторных реакций иммунного воспаления.

Выбор средств иммуносупрессивной терапии и их сочетаний проводится на основе данных клинико-иммунологического обследования больных, с обязательным учетом периода, стадии процесса, степени тяжести и преобладающих иммунопатологических механизмов.

При выборе цитостатика для иммуносупрессии следует учитывать токсичность препарата, так как почти все препараты в дозе, превышающей индивидуальную толерантность, тяжело повреждают костный мозг. Вначале целесообразно назначать средство, действующее на определенную фазу клеточного цикла для подавления деления клеток (синхронизация), а затем в оптимальный период времени независимо от фазы деления применяется активный лимфотропный препарат. При этом можно использовать меньшие дозы выбранных средств и добиться лучшего эффекта. Выбор цитостатического препарата проводится с учетом того, что различные средства обладают разным механизмом действия.

По сравнению с лечением глюкокортикостероидами иммуносупрессивная терапия с помощью цитостатиков имеет некоторые особенности: при подобранной дозе чаще и внезапнее могут возникать более опасные побочные действия и осложнения. Кроме того, это лечение требует большего времени для достижения клинического эффекта. Эта форма лечения относительно нова.

Длительность иммуносупрессивной терапии зависит от многих факторов: характера заболевания, переносимости применяемых препаратов и их побочного действия, успешности лечения и др. Поддерживающая доза должна быть минимальной, хотя и такая тактика нередко ведет к рецидивам заболевания, усилению симптомов или ухудшению общего состояния.

Учитывая характер действия иммуносупрессивных средств, особую осторожность необходимо соблюдать в следующих ситуациях:

наличие инфекции, так как при проведении иммуносупрессивной терапии течение инфекций утяжеляется;

предстоящие оперативные вмешательства (включая трансплантацию почек), риск которых при проведении иммуносупрессивной терапии возрастает;

недостаточная функция костного мозга (опасен цитостатический эффект иммуносупрессоров);

иммунодефициты.

Следует принимать во внимание и возраст больных. У детей и подростков к показаниям подходят более строго из-за возможного мутагенного, тератогенного и канцерогенного действия.

Нужно помнить, что при иммуносупрессивной терапии возрастает опасность развития инфекционных осложнений. Опасность представляют вирусные и грибковые инфекции, а также септические процессы. Они развиваются при наличии дефектов в системах клеточного и гуморального ответа при нарушениях лейкопоэза .

Иммуносупрессивные лекарственные средства (иммунодепрессанты ) - это препараты различных фармакологических и химических групп, которые подавляют иммунологические реакции организма. Назначают для лечения тяжелых аутоиммунных заболеваний и угнетение реакции отторжения трансплантата, а также для ослабления воспалительных процессов неясной этиологии. Некоторые иммунодепрессанты входят в арсенал противоопухолевых лекарственных средств.

Классификация иммуносупрессивных лекарственных средств:

1. Антиметаболиты: меркаптопурин, азатиоприн, метотрексат, бреквинар, микофе- нолат мофетила, аллопуринол и др.;

2. Алкилирующие соединения: циклофосфан, хлорбутин и др.

3. Антибиотики циклоспорин А, такролимус (FK 506), хлорамфеникол, противоопухолевые (актиномицин: дактиномицин) и др.;

4. Алкалоиды: винкристин, винбластин;

5. ГКС: гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон и др.;

6. Антитела: антилимфоцитарной глобулин (АЛГ), антитимоцитарный глобулин (АТГ), моноклональные антитела (ОКТ-3, Симулект, Зенапакс) и др.;

7. Производные различных групп НПВП (ацетилсалициловая кислота, парацетамол, диклофенак натрия, напроксен, кислота мефенаминовая и др.), Ферментные препараты (аспарагиназа), производные 4-аминохинолина (делагил), гепарин, кислота аминокапроновая, препараты золота, пеницилламин и др.

Среди современных методов подавления иммунитета (назначение специфических антигенов и антител, антилимфоцитарной и антимоноцитарнои сывороток, рентгеновское облучение, удаление лимфоидной ткани) предпочтение отдается назначению имуносупресантив как в виде мототерапии, так и в сочетании с другими ЛС.

Фармакодинамика. Действие имуносупресантив на клетки иммунокомпетентных системы является неспецифической. Влияние их направлен на фундаментальные механизмы клеточного деления и ключевые этапы биосинтеза белка в различных клетках, в том числе имунокомпе- тентных. Несмотря на универсальные цитостатические свойства, иммунодепрессанты различаются по направленности действия на определенные этапы иммуногенеза, что важно учитывать при выборе препарата, адекватного каждой конкретной ситуации (рис. 15.1). Фармакология отдельных групп приведена в разд. "Противоопухолевые средства".

Все известные ныне иммунодепрессанты проявляют разную активность. Мягкую имуносупре- сивного действием обладают НПВС, гепарин, препараты золота, пеницилламин, хлорохин и некоторые другие, в связи с чем их нередко называют "малыми" иммуносупрессантами. Умеренный иммуносупрессивным эффект проявляют средние дозы ГКС. Мощными есть цитостатики (препараты, применяемые как противоопухолевые), в частности антиметаболиты и алкилирующие соединения, антитела, антибиотики и др., Которые считают настоящими иммуносупрессоров, или «большими» иммуносупрессантами.

Рис. 15.1. Точки приложения имуносупресантив

Показания. Для выбора иммунодепрессанты общим ориентиром может служить классификация, в которой выделяются 3 основные группы:

I группа объединяет соединения, которые проявляют наиболее выраженный иммуносупрессивным эффект при введении перед антигенной стимуляцией или одновременно с ней. Возможными точками их влияния механизмы распознавания, переработки АГ и передачи информации. К этой группе относятся некоторые алкилирующие соединения, ГКС и др.

II группа препаратов осуществляет иммуносупрессивным эффект при введении через 1-2 суток после антигенной стимуляции, потому что в это время происходит торможение пролифера- тивной фазы иммунного ответа. При их введении в организм в АГ или более чем через неделю после него, иммуносупрессивным эффект не развивается. В эту группу входят антиметаболиты, алкалоиды, актиномицин и большинство алкилирующих соединений.

III группа содержит соединения, которые являются эффективными как до, так и после антигенного воздействия. Они, как правило, несколько точек приложения в цепи иммунного ответа. К этой группе относятся, например, АЛГ, АТГ, циклофосфамид, аспарагиназа.

Следуя этой классификации, препараты I группы следует назначать при трансплантации органов, когда необходимо достижение имунотолерантности с целью предотвращения развития реакции "трансплантат против хозяина". При аутоиммунных заболеваниях, когда необходимо затормозить пролиферативные процессы, в случае длительной сенсибилизации антигеном по типу "цепной реакции", целесообразно применять препараты II или ИН групп.

Спектр препаратов, которые необходимо использовать, и схемы дозирования зависят от специфики расстройств. В таблице 15.3 приведены некоторые аспекты клинического применения иммуносупрессивных средств.

Таблица 15.3

Показания к назначению имуносупресантив

заболевания	Препараты, используемые
аутоиммунные:
Аутоиммунная гемолитическая анемия	Преднизолон, циклофосфамид, меркаптопурин, азатиоприн
острый гломерулонефрит	Преднизолон, циклофосфамид, меркаптопурин
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура	Преднизолон, винкристин, иногда меркаптопурин или азатиоприн, высокие дозы γ-глобулина
Различные "аутореактивные" расстройства (СКВ, хронический активный гепатит, липоидные нефрозы, воспалительные заболевания кишечника и др.)	Преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин
изоиммунные :
Гемолитическая анемия новорожденных		Rh0 (D) -имуноглобулин
Трансплантация органов:
	Циклоспорин, азатиоприн, преднизолон, АЛГ, ОКТЗ
	ОКТЗ, дактиномицин, циклофосфамид
	Циклоспорин, преднизолон
Костного мозга (HLA-совместимые)	АЛГ, общее облучение, циклоспорин, циклофосфамид, преднизолон, метотрексат, костный мозг донора, обработанный моноклональными анти-Т-клеточными антителами, имунотоксины

Практический опыт показывает, что иммунодепрессанты легко подавляют первичный иммунный ответ, труднее - вторичную. В связи с этим иммунодепрессанты рекомендуют назначать в самом начале заболевания. Поскольку большинство истинных иммуно супрессоров имеют ограниченное влияние на эффекторные механизмы иммунного ответа, одновременно с ними применяют глюкокортикостероиды или НПВС, которые уменьшают интенсивность эффекторных реакций.

Необходимо отметить, что хотя некоторые препараты, применяемые при химиотерапии рака, используются и для иммуносупрессии, лечение этих категорий больных основано на различных принципах. Разница в характере и кинетике пролиферации опухолевых и иммунных клеток позволяет обеспечить большую избирательность токсического действия препарата в отношении нежелательного иммунного клона при аутоиммунных заболеваниях, чем при лечении опухоли. Для иммуносупрессии цитостатики используют ежедневно в низких дозах. Те же средства при химиотерапии рака назначают прерывисто в больших дозах, вызывает восстановлению иммунитета между "" ударными "курсами.

Назначая иммунодепрессанты, следует помнить, что ряд препаратов (например, азатиоприн, меркаптопурин, дактиномицин, циклофосфамид и т.д.) дозой, меньше лечебную, могут стимулировать отдельные звенья иммунной системы и, таким образом, вместо иммуносупрессорной действия производить иммуностимулирующее действие (эффект "маятника »). Поэтому иммунодепрессанты необходимо назначать такой дозой, которая обеспечивает выраженное торможение иммунитета (пролиферацию). Лечение, как правило, длится от нескольких недель до года и более. Из-за отмены препарата возможны рецидивы или ухудшение течения заболевания. При достижении терапевтического эффекта следует переходить на поддерживающую дозу, которая в 2-3 раза ниже.

Пока невозможно влиять на изолированные клеточные группы и проводить селективную иммунотерапию, поэтому чаще наибольший терапевтический эффект вызывает комбинированное применение иммуносупрессивных средств. Комбинированное лечение позволяет снизить дозы выбранных средств в 2-4 раза против привычных и не только достичь лучшего эффекта, но и лучшего переносимость препаратов.

Побочное действие. Иммуносупрессанты очень токсичны. Итак, если применение имуносу- пресорив при трансплантации органов является жизненно необходимым, то вопрос о целесообразности назначения их для лечения аутоиммунных заболеваний каждый раз должен решаться индивидуально. Назначение иммуносупрессоров следует делать только тогда, когда возможности другой терапии исчерпаны, а шансы на успех превышает риск иму- носупресии.

Осложнения, вызываемые иммуносупрессантами, чрезвычайно опасными и должны учитываться при каждом решении вопроса о целесообразности проведения иммуносупрессивной терапии. Побочные эффекты могут возникать на ранних и поздних сроках после назначения иммуносупрессивной терапии.

На ранних сроках чаще наблюдаются такие осложнения.

1. Нарушение функций костного мозга. Это осложнение вследствие малой селективности имуносупресантив, которые поражают все клетки с высокой митотической активностью. Костный мозг поражается практически у всех больных при длительной терапии с назначением высоких доз. Нарушения гемопоэза особенно часто возникают при лечении метотрексатом и алкилирующими соединениями. При применении средних доз азатиоприна и актиномицина они наблюдаются редко.

2. Нарушение функций желудочно-кишечного тракта. При применении иммуносупрессивных препаратов часто наблюдаются тошнота, рвота, понос. Иногда эти расстройства самостоятельно исчезают даже при длительном лечении. В некоторых случаях возникают желудочно-кишечные кровотечения, особенно это характерно для метотрексата. Для снятия или уменьшения этих побочных эффектов рекомендуют вводить препараты парентерально.

3. Склонность к инфекциям. Наибольшая опасность для возникновения инфекций наблюдается при комбинировании имуносупресантив с кортикостероидами. Следует отметить, что иногда даже на этом фоне могут возникать тяжело протекающего грибковые и бактериальные заболевания. При проведении профилактических прививок иммуносупрессивную терапию отменяют.

4. Аллергические реакции. Чаще всего они возникают при введении имуносупресантив из группы антител и проявляются в виде кожных поражений, медикаментозной лихорадки, эозинофилии.

Нарушения, проявляющиеся на поздних сроках, еще достаточно не изучены. их следует отличать как от проявлений самого заболевания, так и от расстройств, возникающих от приема имуносупресантив:

1. Канцерогенная действие. Цитостатические препараты могут иметь онкогенную действие, так как они приводят к изменениям ДНК и вместе с тем - генетического кода. Одновременно может блокироваться иммунологический контроль за индукцией и ростом опухолевых клеток. Злокачественные опухоли (лимфосаркомы) у больных, подлежащих иммуносупрессии с целью подавления реакции отторжения трансплантата, появляются в 100 раз чаще, чем у остального населения.

2. Влияние на репродуктивную функцию и тератогенный эффект. Иммуносупрессивная терапия может вызвать бесплодие у женщин и мужчин. Это осложнение отмечают от 10 до 70% случаев. Данные о тератогенным действием препаратов не являются однозначными. По крайней мере, рекомендуется избегать беременности в течение хотя бы 6 месяцев после окончания курса лечения.

3. Иммуносупрессанты вызывают задержку роста у детей.

4. Другие осложнения (фиброз легких, синдром гиперпигментации, геморрагические циститы, алопеция). При применении антиметаболитов наблюдаются нарушения функций печени. Алкалоиды барвинка имеют нейротоксическое действие.

Рациональная иммуносупрессивная терапия возможна лишь при условии иммунологического контроля и постоянного наблюдения врача.

Противопоказания. Поскольку иммунные заболевания очень часто имеют неблагоприятное прогнозирования, то противопоказания для проведения иммуносупрессивной терапии являются относительными. Особенно осторожными следует быть при таких ситуаций: наличие инфекции, недостаточная функция костного мозга, снижение функции почек (опасность по кумуляции), беременность, нарушение функции печени, почек, органические нарушения в иммунной системе, онкозаболевания. Следует подходить взвешенно к назначению имуносупресантив детям и подросткам.

Ранее использовали термины "иммунодепрессия", "иммунодепрессанты" Однако на сегодня общепринятым является корректно определение "угнетение иммунитета" как "иммуносупрессия" ("иммунодепрессанты").
Лекарственные средства, обозначенные в этой рубрике, не имеют самостоятельного клинического значения, их назначают в комплексной иммуносупрессивной терапии в сочетании с другими иммуносупрессантами, которые относятся к 1-5 й групп.

Иммуносупрессоры – препараты, подавляющие иммунный ответ. К ним относят кортикостероиды, азатиоприн, циклоспорин, производные аминосалициловой кислоты.

Применяются в медицинской практике при аутоиммунных и аллергических заболеваниях, для создания трансплантационного иммунитета и др.

Классификация иммуносупрессоров

Глюкортикостероиды: преднизолон, дексаметазон
Ингибиторы калыдиневрина: циклоспорин, такролимус
Цитостатики: сиролимус (рапамицин), азатиоприн, метотрексат, талидомид, циклофосфамид
Моноклональные антитела: муромонаб-СйЗ, даклизумаб, базиликсимаб, инфликсимаб, этанерцепт
Антигистаминные средства

Преднизолон (и метилпреднизолон) является иммуносупрессором выбора при проведении иммуносупрессивной терапии у взрослых и детей. Дексаметазон обладает сходным иммуносупрессивным действием в эквивалентных дозах; однако, в связи с неблагоприятным влиянием на активность ферментов щеточной каемки его применение не рекомендуется.

Азатиоприн/ У человека этот иммуносупрессивный препарат неэффективен, если только пациент уже не получает стероиды. Достижение нужного результата занимает 24 недели, а преждевременное прекращение лечения может привести к рецидиву. В большинстве случаев азатиоприн применяется не как препарат иммуносупрессор первой линии, а в качестве средства, дающего возможность уменьшить дозу стероидов.

Токсическое влияние иммуносупрессора на костный мозг (нейтропения, анемия) отмечается редко, но у некоторых больных оно может развиться в течение нескольких недель.

Детям с воспалительным заболеванием в большей степени показаны другие иммуносупрессоры, такие как хлорамбуцил или циклофосфамид, при отсутствии у них эффекта от монотерапии преднизолоном.

Олсалазин. Представляет собой две 5-АСК молекулы, соединенные диазосвязью, и вновь высвобождающиеся под влиянием кишечных бактерий. Препарат-иммуносупрессор был разработан с целью снижения частоты развития СКК, который рассматривался как побочное действие сульфапиридина в составе сульфасалазина. Олсалазин с успехом применялся, хотя иногда все же сообщалось о развитии СКК.

Балсалазид . Является новым пролекарством (4-аминобензоил-р-аланин-месаламин). Балсалазид активируется с помощью того же механизма, что и сульфасалазин, но его безопасность и эффективность у маленьких больных не изучена.

Месалазин . Представляет собой 5-АСК без других молекул, входящих в состав его аналогов (может также называться месаламином). Для лечения колита у людей существует лекарственная форма иммуносупрессора с медленным высвобождением активного вещества в связи с наличием оболочки, растворяющейся в кишечнике. Преждевременное высвобождение в тонком отделе кишечника, вероятно, способно абсорбироваться и оказывать нефротоксический эффект, но при pH в кишечнике человека большая часть 5-АСК становится активной именно в его толстом отделе. Безопасность пероральных форм иммуносупрессора неизвестна. Клизмы и свечи с месалазином безопасны, но эти формы введения иммуносупрессора не нашли широкого применения.

Иммуносупрессор циклоспорин

Циклоспорин А (ЦсА) – эффективный иммуносупрессор, один из девяти циклоспоринов, выделенных из грибов, является мощным иммуносупрессивным препаратом, применяемым при трансплантации органов и отдельных (ауто) иммунных заболеваний у человека. Может быть нефротоксичным, поэтому в идеале рекомендуется внимательный мониторинг концентрации иммуносупрессора в сыворотке крови.

В гастроэнтерологии ЦсА применялся в качестве монотерапии при лечении анального фурункулеза. Активность иммуносупрессора можно усилить с помощью одновременного введения кетоконазола, который подавляет его метаболизм в печени. В предварительных исследованиях эффективность циклоспорина при ВЗК была непостоянной, поэтому его еще нельзя рекомендовать.

Микофенолата мофетил является иммуномодулятором, который применяется для предотвращения отторжения трансплантата. Препарат является антиметаболитом, подавляющим синтез пуринов в лимфоцитах.

Такролимус является антибиотиком класса макролидов, его получают из Streptomyces, препарат подавляет активацию Т-клеток и применяется как иммуносупрессор для предотвращения отторжения трансплантата. У детей он более токсичен, чем циклоспорин, но может применяться местно для лечения фурункулеза.